銀杏內酯注射液聯合尼莫地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效觀察

萬 輝 曾斌華 熊宇捷 王新剛 李嘉杰 章升國

1.南昌大學第四附屬醫院神經外科，江西南昌 330000；2.南昌大學撫州醫學院臨床醫學系，江西撫州 344000

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是臨床的常見病、多發病，致死、致殘率較高。aSAH 后常發生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），后期甚至誘發腦梗死。因此，采取切實有效的藥物治療，對于改善aSAH 患者預后至關重要。本研究旨在探討銀杏內酯注射液聯合尼莫地平應用于aSAH 后CVS 患者的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2022 年1 月在南昌大學第四附屬醫院就診的因aSAH 后CVS 的患者120 例，隨機分為觀察組和對照組，每組各60 例。觀察組男32 例，女28 例，平均年齡（67.6±5.6）歲。對照組男33 例，女27 例，平均年齡（66.3±7.2）歲，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。納入標準：①入院后24h 內，數字減影血管造影技術（Digital Subtraction Angiography，DSA）或CT 血管造影（CT angiography，CTA）明確診斷為動脈瘤性蛛網膜下腔出血；②自起病后7d內入院治療者；③具有引起CVS 的高風險因素；既往無腦動脈瘤破裂出血病史；④Hunt 和Hess 分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①有嚴重的肝腎功能不全、心血管功能和內分泌功能異常者；②有主干腦血管狹窄、阻塞或煙霧病、陳舊性腦梗死或腦內血腫、顱內巨大動脈瘤，及其他重癥腦血管障礙者。本研究獲得南昌大學第四附屬醫院倫理委員會（倫理審批號：SFYYXLL-PJ-2022 KY012）批準同意，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予開顱動脈瘤夾閉術治療，術后保持呼吸循環暢通，必要時予鎮靜藥物、監測并保持血壓正常，及防止腦水腫，保持患者內環境穩定等對癥支持治療。所有患者住院治療期間均不合并應用抗血小板藥物、腦功能保護藥物。

觀察組予銀杏內酯注射液10ml，加入0.9%氯化鈉注射液250ml 中靜滴，每天1 次。尼莫地平注射液24h 連續靜脈注射泵入，每12 小時10mg。對照組予尼莫地平注射液24h 連續靜脈注射泵入，每12小時10mg。兩組均連續治療14d。

1.3 觀察指標

1.3.1 癥狀性腦血管痙攣診斷標準 必須符合下列一項即可：①意識狀態改變；②顯示出新的偏癱、偏身感覺異常、失語等神經系統障礙體征；③顯現出顱高壓的體征；④大腦中動脈流速＞140cm/s 和（或）大腦前動脈流速＞120cm/s；血流速率上升＞50cm/（s·d）；⑤體溫＞38℃或腦電圖顯示腦缺血，且通過頭部CT 排除再出血、腦水腫及腦積水。

1.3.2 Glasgow 預后評分①1 分：死亡；②2 分：植物狀態；③3 分：重度殘疾；④4 分：中度殘疾；⑤5 分：恢復較好。⑥1～4 分：預后不佳。⑦5 分：預后好。

1.3.3 ADL 評分 總分為64 分，其中總分≤16 分表示完全正常，17～21 分表示存在功能下降，≥22 分表示出現明顯功能障礙。總分越低，表明恢復越好。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組癥狀性腦血管痙攣發生率比較

治療3 個月后，觀察組5 例（8.3%）出現癥狀性腦血管痙攣，對照組8 例（13.3%）出現癥狀性腦血管痙攣，兩組比較，差異無統計學意義（χ=0.776，=0.378），見表1。

2.2 腦血管造影檢查血管痙攣情況

診治前，兩組均接受腦血管造影檢查，其中，對照組6 例出現CVS，觀察10 例，兩組新發CVS 發生率，差異無統計學意義（χ=1.154，＞0.05）。治療后14d，對照組13 例新發CVS，而觀察組5 例，且治療前3 例CVS 患者，痙攣明顯緩解。治療后14d，兩組新發CVS 發生率比較，差異有統計學意義（χ=4.183，=0.041），見表1。

表1 性別、年齡、癥狀性腦血管痙攣、腦血管造影檢查血管痙攣的關系（n，%）

2.3 兩組Glasgow 預后評分及ADL 評分比較

兩組患者治療前ADL 評分及Glasgow 預后評分差異均無統計學意義（＞0.05）。治療3 個月后，觀察組Glasgow 預后評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（=2.97，＜0.05）；觀察組ADL 評分顯著低于對照組，差異有統計學意義（=7.28，＜0.05），見表2。

表2 兩組Glasgow 預后評分及ADL 評分比較（，分）

2.4 兩組患者不同時點大腦中動脈血流速度比較

觀察組患者治療后24h、72h、14d 的大腦中動脈血流速度分別顯著低于對照組，差異均有統計學意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時點大腦中動脈血流速度比較（，cm/s）

2.5 兩組不良反應發生率比較

觀察組2 例出現頭痛，1 例出現發熱，不良反應發生率為5.0%。對照組3 例出現頭痛，2 例出現發熱，1 例出現心悸，2 例出現頭面部充血，不良反應發生率為13.3%，兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（=4.754，=0.029）。

3 討論

研究證實，蛛網膜下腔出血的動物模型中，由于頸淋巴結中的紅細胞聚集程度顯著降低，造成神經炎癥和神經功能缺損顯著加劇。而尼莫地平通過改善蛛網膜下腔出血小鼠的淋巴系統功能，從而減輕神經功能損傷、緩解腦水腫。同時，多因素誘導改變鈣離子通道活性導致鈣離子內流，被公認為是誘發CVS的重要原因。作為國際公認的預防CVS的重要藥物之一，尼莫地平通過改變鈣離子通道活性，選擇性擴張腦血管，改善CVS。研究表明，尼莫地平用于大鼠遲發性血管痙攣雖然效果顯著，但仍存在較多的不良反應，影響患者預后。由于尼莫地平缺乏腦保護作用，單獨用藥療效欠佳，因此，能否減輕尼莫地平的治療不良反應、提高CVS治療的效果成為臨床治療的關鍵。本研究發現，對照組采用尼莫地平注射液治療，觀察組同時聯合銀杏內酯注射液，治療后，對照組部分患者出現頭痛、發熱、心悸、頭面部充血等不良反應，不良反應發生率較高（13.3%），觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，說明銀杏內酯注射液和尼莫地平注射液聯合應用能明顯減少患者的不良反應。

中醫認為，動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的基本治療原則包括活血通絡、養血祛風。銀杏內酯注射液作為治療卒中的首選藥，既有傳統中藥的疏經通絡、活血化瘀等作用，同時還具有抗炎、抗氧化、保護神經細胞、抗血小板凝集的作用。銀杏葉相關提取物通過調節緩激肽等用于治療腦出血CVS 效果明顯。同時，aSAH 后予銀杏葉相關提取物治療，腦血流明顯改善，從而達到減輕腦缺血的目的。本研究結果顯示，觀察組不同時間段（24h、72h、14d）MCA 血流平均數值改善情況均優于對照組，且MCA 血流平均數值隨著治療時間的延長呈明顯下降趨勢。通過腦血管造影發現：治療后觀察組的血管痙攣發生率明顯低于對照組，說明銀杏內酯注射液和尼莫地平注射液聯合應用能明顯改善患者的腦血流及緩解血管痙攣。

研究表明，銀杏內酯用于治療急性腦缺血卒中安全有效，且具有顯著的藥物經濟優勢。銀杏內酯注射液具有神經功能恢復、抗血小板凝聚等的功效。同時，通過下調金屬基質蛋白-9 的表達，而緩解缺血性腦梗死。臨床治療的過程中，判斷不同藥物在緩解aSAH 后CVS 及預防繼發性腦梗死方面的效果，其關鍵在于能否切實有效、且能夠提高aSAH 患者預后。本研究結果顯示，治療后3 個月，觀察組患者ADL 評分顯著低于對照組；同時，觀察組Glasgow 預后評分顯著高于對照組，說明銀杏內酯注射液聯合尼莫地平注射液對緩解aSAH 后CVS及預防繼發性腦梗死方面具有較好的效果，對于改善aSAH 患者預后以及提高患者的生活質量可能有一定的臨床價值和意義。

綜上所述，銀杏內酯注射液聯合尼莫地平治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣療效顯著，能明顯改善患者的生活質量，值得臨床推廣和應用。