地夸磷索鈉聯合玻璃酸鈉治療FS-LASIK 術后干眼的臨床效果研究

周進 李麗 石玉萍 周鵬 謝軍 路雅薇 邊思林

隨著近視角膜屈光手術的發展,手術方式多樣,設備也更加先進,飛秒激光輔助的準分子激光原位角膜磨鑲術(femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis,FS-LASIK)具有很高的可預測性、重復性、精確性和安全性,但是術后干眼是最常見的并發癥,也是眾多學者爭相研究的熱點［1,2］。地夸磷索鈉(diquafosol sodium,DQS)是一種P2Y2受體激動劑。該受體廣泛分布于眼表的各個部位,包括球結膜及瞼結膜上皮、杯狀細胞、瞼板腺導管上皮細胞等［3］。其作用機制與G 蛋白介導的磷脂酶C 和肌醇激活機制有關。地夸磷索鈉具有促進結膜杯狀細胞分泌黏蛋白、促進角結膜上皮細胞分泌水液的作用,對脂質層分泌也有促進作用,局部應用可增加淚膜脂質層厚度,并有一定的減輕炎癥作用［4］,從而穩定淚膜,改善干眼癥狀。有研究表明,3%地夸磷索鈉滴眼液可延長干眼患者的淚膜破裂時間(tear breakup time,BUT),促進淚液分泌,增強淚膜的穩定性［5］,聯合應用3%地夸磷索鈉滴眼液和人工淚液有助于LASIK 術后早期視力的穩定［6］。而FS-LASIK 術后使用地夸磷索鈉對淚膜相關參數變化的影響研究較少。本研究觀察地夸磷索鈉聯合玻璃酸鈉治療FS-LASIK 術后干眼的臨床效果,為術后緩解干眼癥狀,選擇合適的治療方案提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2021 年5～6 月收治的63 例(121 眼)FS-LASIK 術后干眼患者,其中男35 例,女28 例；年齡18～43 歲,平均年齡(23.90±5.66)歲；球鏡：-9.250～+2.000 D,柱鏡≤-3.50 D；等效球鏡(SE)：-9.375～+1.750 D,平均SE(-5.29±2.07)D。將患者隨機分為試驗組(32 例,62 眼)和對照組(31 例,59 眼)。兩組患者術前年齡、屈光度、Schirmer 值、BUT 比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。納入標準：①本人有摘鏡愿望,心理健康,對手術療效有合理的期望；②年齡18～45 歲的屈光不正患者；③停戴角膜接觸鏡>2 周,角膜塑形鏡需停戴3 個月；④屈光度數相對穩定,近視≤-12.00 D,遠視≤+6.00 D,散光≤6.00 D；⑤角膜透明無薄翳或斑翳,角膜地形圖檢查形態正常,無圓錐角膜傾向；⑥無其他眼部疾病和(或)影響手術恢復的全身器質性病變；⑦經術前檢查排除手術禁忌證者。本研究通過本院倫理委員會審核,患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較()

表1 兩組一般資料比較()

注：兩組比較,P>0.05

1.2方法 所有患者術前3 d 滴用0.488%左氧氟沙星滴眼液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司)點眼,1 滴/次,4 次/d。手術由同一有經驗醫師完成。術后兩組均給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液(URSAPHARM,德國),1 滴/次,6 次/d,試驗組在此基礎上給予3%地夸磷索鈉滴眼液(參天制藥株式會社能登工廠,規格：5 ml︰150 mg),1 滴/ 次,6 次/d。兩組術前和術后1周、1個月、3個月分別行淚液分泌試驗、BUT 檢查。

1.3觀察指標及判定標準 比較兩組術后1 周、1 個月、3 個月干眼參數,包括Schirmer 值、BUT。

1.3.1淚液分泌試驗 即Schirmer 試驗,將濾紙(有刻度)(5 mm×35 mm)在5 mm 處折成一個勾狀,將其置于下瞼的內側,其余30 mm 垂于下瞼外,5 min 后觀察試紙濕潤的長度并記錄。

1.3.2BUT 患者取坐位,向上看,輕拉被檢眼下眼瞼,將濕熒光素條輕觸結膜,然后令患者眨眼數次,用裂隙燈鈷藍光檢查,并用秒表測定淚膜破裂時間,由最后一次眨眼完成后開始至裂隙燈下見到角膜上出現“黑點”或“黑線”為止,測得的時間為BUT,測量3 次,取平均值。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組術后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較 術后1 周、1 個月,兩組Schirmer 值比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后3 個月,試驗組Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于對照組的(9.25±3.43)mm,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較(,mm)

表2 兩組術后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較(,mm)

注：與對照組比較,aP<0.05

2.2兩組術后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較 術后1 周,兩組BUT 比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后1、3 個月,試驗組BUT 長于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組術后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較(,s)

表3 兩組術后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較(,s)

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

FS-LASIK 經過不斷完善和發展,已廣泛用于近視、遠視、散光的矯正,特別是因其安全性高、預測性好、恢復快,已經成為角膜屈光手術的主要術式之一,得到廣大醫師和患者的認可。但是手術破壞了角膜上皮的完整性及淚膜的穩定性,在術后恢復期容易出現干眼癥狀,其發生主要與角膜神經的干擾因素以及手術操作損傷眼表組織有關［7］。FS-LASIK 術后干眼主要是由于術中負壓吸引破壞了杯狀細胞,黏蛋白分泌減少,導致淚膜成分的改變［8］；其次,手術切斷了角膜感覺神經,導致術后角膜感覺遲鈍,反射性淚液分泌減少；且手術后角膜曲率發生改變,影響淚膜的分布。此外,手術前后用藥對淚膜也有一定的影響,包括抗生素、糖皮質激素等。角膜屈光手術后的干眼可能導致視物模糊和視力波動,一定程度上降低患者的視覺質量及術后滿意度,以至于降低其生活質量,甚至可能會導致出現嚴重的角膜疾病,同時,也可能是術后屈光度數回退的危險因素之一［9］。因此,角膜激光術后干眼的治療成為主要關注的領域之一。

FS-LASIK 術后干眼較為普遍的治療方法是采用人工淚液來緩解干眼癥狀,如玻璃酸鈉、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉等。玻璃酸鈉能夠在角膜上塑造成一層黏濕性保護膜,在表面形成網狀結構,具有保護角膜上皮細胞并維持其屏障的功能,同時可有效促進角膜上皮連接和伸展［10］,其對FS-LASIK 術后干眼癥狀的改善有一定效果［8］,但仍有不少患者抱怨術后存在干眼的困擾。

地夸磷索鈉是P2Y2受體激動劑,P2Y2受體分布于瞼結膜和球結膜上皮、角膜上皮和瞼板腺等,地夸磷索鈉與P2Y2受體結合,增加細胞內Ca2+濃度,促進與Cl-通道耦聯的水通道蛋白開放,起到促進黏蛋白、水液、脂質分泌的作用,其還能通過細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路促進角膜上皮的修復。此外,研究提示,地夸磷索鈉能抑制人角膜上皮細胞高滲透應急誘導的炎性因子轉錄和表達,從而有減輕炎癥反應的作用［11］,可治療干眼引起的眼表損傷［12,13］。2020 年亞洲干眼協會共識提出基于淚膜成分異常的淚膜導向型診斷及治療,地夸磷索鈉為淚膜導向治療推薦的藥物,可促進淚膜各層分泌,改善淚膜穩定性,治療不同淚液成分異常的干眼,共識將其作為治療黏蛋白缺乏型干眼的首選藥物之一,及水液缺乏型干眼的一線治療藥物［12,14］。它在干眼治療中的安全性及有效性在臨床研究中已得到了證實［15］,眼科手術后地夸磷索鈉治療干眼的相關文獻主要見于白內障領域,術后干眼癥有明顯改善作用,療效確切［10,16］,而角膜激光術后的應用國外少有報道,主要集中在準分子激光原位角膜磨鑲術(LASIK),Toda 等［6］發現3%地夸磷索鈉聯合0.3%玻璃酸鈉能很好的提高患者早期的術后功能視力；Mori 等［17］發現對于LASIK 術后使用0.1%玻璃酸鈉無效的干眼患者,加用3%地夸磷索鈉后能顯著延長患者BUT 及改善其角結膜染色。但目前沒有更長時間的研究。

Schirmer 值和BUT 是評價淚膜穩定性和干眼最常用的方法,本研究中,FS-LASIK 術后應用地夸磷索鈉聯合玻璃酸鈉滴眼液,結果顯示：術后1 周、1 個月,兩組Schirmer 值比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后3 個月,試驗組Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于對照組的(9.25±3.43)mm,差異具有統計學意義(P<0.05)。術后1 周,兩組BUT 比較差異無統計學意義(P>0.05)；術 后1、3 個 月,試驗組BUT分別為(7.55±2.37)、(8.00±1.91)s,長于對照組的(5.97±2.43)、(5.92±2.78)s,差異有統計學意義(P<0.05)。可見,相較單純使用玻璃酸鈉,地夸磷索鈉聯合玻璃酸鈉能夠有效改善FSLASIK 術后干眼參數。研究表明,LASIK 術后3 個月,結膜的杯狀細胞數量依然少于術前［18,19］,黏蛋白異常是LASIK 術后持續性干眼的原因之一；而杯狀細胞是一種分泌細胞,它的細胞膜不太穩定,在真空壓力下會脫顆粒。結膜吸引環所造成的杯狀細胞創傷,使得杯狀細胞更加脆弱。因此,全面改善淚膜結構,促進淚膜穩態穩定是FS-LASIK 手術治療干眼的核心。地夸磷索鈉促進結膜杯狀細胞分泌黏蛋白和結膜上皮細胞分泌淚液,瞼板腺分泌脂質,減少淚液蒸發,從質與量方面全面提高淚膜穩定性,進而促進損傷的角膜上皮細胞修復。故而在本次研究中,試驗組的改善更加明顯,且能持續穩定到術后第3 個月。這與國外學者得出的結論相一致,Toda 等［6］將LASIK 術后患者分為四組,即地夸磷索鈉聯合透明質酸鈉組、地夸磷索鈉組、透明質酸鈉組、人工淚液組,并予以相應藥物治療,結果表明地夸磷索鈉聯合透明質酸鈉組較其他3 組改善干眼癥狀更顯著,有利于早期視覺質量的穩定。Mori 等［17］也認為地夸磷索鈉對LASIK 術后干眼有很好的治療效果,該學者對15 例行LASIK 手術后12 個月仍有干眼癥狀且經人工淚液治療后無改善的患者,予以地夸磷索鈉治療,3 個月后干眼癥得到緩解。

綜上所述,FS-LASIK 術后使用地夸磷索鈉聯合玻璃酸鈉滴眼液,可增加淚液分泌,延長BUT,改善干眼的預后并能穩定到3 個月。然而由于本研究樣本量、隨訪時間尚存在一定的局限性,還有待多中心、大樣本量、更長時間的觀察研究。