不同針灸干預措施治療干眼的系統評價和網狀Meta分析?

陳文黎，張麗霞，魏宇嬌，倘孟瑩，陳 爽

(中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040)

干眼是指由于多種不同原因引起眼部周圍局部發生病變，進而導致淚液的質和量發生異常或流體動力學異常改變，多伴有雙眼或單眼有異物感、燒灼感、視力減退、畏光流淚等臨床表現[1，2]。目前，隨著生活環境的改變，電子設備等移動終端的使用越來越頻繁，導致淚膜不穩定性增加，干眼的發病率也呈逐年增長趨勢[3]。流行病學調查顯示，目前干眼的全球發病率約為5.5%～33.7%，中國則為21%～30%[4]。當前 ，人工淚液是治療干眼最主要的措施，但是存在停藥后療效不穩定和增加角膜疾病及藥物耐受性等缺點。針灸療法作為中醫的重要一部分，以物理干預措施而受到廣大患者的認可，提高了依從性。研究證實，已有大量的針灸臨床試驗在防治干眼方面取得了良好的效果[5]。針灸療法主要包括毫針針刺、溫針灸、耳穴壓豆、艾灸等，現有的Meta分析[6-8]僅僅將不同的針灸干預措施或針灸與藥物對比研究進行兩兩比較研究，暫未發現不同針灸干預措施之間進行療效對比的研究。本研究采用網狀Meta分析方法，分析不同針灸干預措施之間的間接療效差異，為臨床決策提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(CNKI)、萬方知識服務平臺(Wanfang)、維普網(VIP)、中國生物醫學文獻服務數據庫(CBM)四大中文數據庫和PubMed、the Cochrane Library、Web of Science三大主要英文數據庫，檢索設定時間為建庫至2020年10月。中文檢索詞包括“干眼癥”“干眼”“針刺”“針灸”“溫針灸”“穴位注射”“灸”“電針”“對照試驗”等，英文檢索詞包括“dry eye syndromes”“dry eye”“acupuncture”“acupuncture and moxibustion”“needle warming moxibustion”“acupoint injection”“moxibustion”“electroacupuncture”“control trials”等，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.2 文獻納入標準

(1)文獻類型：隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)或臨床對照研究(clinical controlled trial，CCT)，中英文不限；(2)研究對象：明確診斷為干眼的患者，人種、性別、年齡、眼別不限；(3)干預措施：治療組采用中醫傳統針灸治療手法，主要包括針刺、耳穴壓豆、電針、撳針、溫針灸、雷火灸等；對照組主要采用藥物治療或不同于治療組的其他針灸措施；(4)結局指標：基于《中國干眼專家共識，檢查和診斷(2020年)》[2]及《亞洲干眼協會干眼共識解讀》[9]，本研究選取的主要結局指標包括總有效率、淚液分泌試驗(schirmer I test，SIT)、淚膜破裂時間(break-up time，BUT)和不良反應。

1.3 文獻排除標準

重復發表的文獻；采用空白對照的試驗研究；針灸干預措施相同僅有穴位或手法差異；數據不完整或有明顯錯誤；如果某些干預措施僅出現一次或為某些醫家獨有的治療手段則進一步排除該研究。

1.4 文獻篩選與資料管理

由2位研究者按照既定的檢索策略進行初次文獻篩選，導入EndNote X9自動去重與人工去重相結合。閱讀標題及摘要對文章進行大致判斷，隨后下載符合納入標準的文獻全文，由2位研究者獨立完成后進行交叉核對，納入最終所需研究文獻。制定統一的數據提取內容，基本特征信息包括所納入研究的作者、年份、對照組與治療組的具體干預措施、眼數、年齡、結局指標，并在此基礎上提取文章所含結局指標的具體數據，并注意單位是否統一，如果雙方遇有分歧則請第三位研究者協商解決，最后將結果制成Excel表格進行匯總。

1.5 納入文獻的質量評價

由2位研究者基于Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行評價。具體的評價內容包括隨機分配方法的生成、分配方案的隱藏、對患者和試驗人員采用盲法、對結局評估者實施盲法、數據的完整性、是否有選擇性報告、其他潛在偏倚，按照偏倚風險評估工具中偏倚風險的評估準則規范標準對研究文獻進行三檔分類，即偏倚風險不確定、低偏倚風險和高偏倚風險。

1.6 統計學方法

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)，連續性變量采用均數差±標準化均數差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.4軟件進行偏倚風險評估的繪制，Stata 16.0進行頻率學網狀Meta分析。使用network、mvmeta程序包命令進行數據的處理、網絡證據圖繪制及累積排名曲線下的面積(surface under cumulative ranking area，SUCRA)排序，SUCRA值越大說明某一干預措施可能療效越好。如果網絡證據圖顯示不同研究結果之間形成閉合環，則需要采用ifplot命令進行不一致性檢測，計算各閉合環的不一致性因子(IF)值及95%CI，以評估直接比較與間接比較結果的一致程度。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征

初步檢索相關文獻1065篇，導入文獻管理軟件EndNote X9，計算機去重與手工去重相結合，初步篩選獲得632篇文獻，通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合納入標準的文章，將余下的114篇獲取并閱讀全文，最終納入符合標準的文獻46篇，其中包括44篇中文和2篇英文。累計納入眼數6205例，其中治療組3109例，對照組3096例(見圖1)。

圖1 針灸治療干眼的文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價

隨機序列產生方面，7篇[20，21,30,38,41,46,49]研究未明確說明使用隨機方案，5篇[12,27,39,48,50]研究分別使用SPSS、SAS、Excel、Stata等計算機軟件進行隨機化分組，11篇[11,14,17,22,26,31,34，35,40,44,47]研究僅出現隨機字樣未說明具體隨機方案，其余均明確了隨機分配方案，包括隨機數字表法、投幣法等；分配隱藏方面，3篇[12,39,48]為隨機信封密封，1篇[30]是雙盲，其余無明確表述；盲法實施方面，1篇[39]明確說明由于治療方式的差異難以施行盲法，選擇性偏倚和其他報告均為不清楚。總體而言，納入分析的46項研究文獻質量一般(見圖2)。

圖2 納入研究的文獻偏倚風險圖

2.3 總有效率的網狀Meta分析結果

2.3.1 總有效率證據網絡 梳理文獻發現，共有34項研究的結局指標提及總有效率，涉及滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、溫針灸、毫針+撳針、雷火灸共8種干預措施。在網狀Meta證據圖中，線條相連代表兩者干預措施之間存在直接比較，且粗細與研究的數量成正比，點的大小代表不同干預措施所納入的樣本量(見圖3)。

表1 針灸治療干眼的納入文獻基本特征

圖3 總有效率證據網絡圖

2.3.2 總有效率環不一致性檢測 8項不同干預措施共形成3個閉合環，分別是“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=0.8，95%CI(0.00,2.87)]、“滴眼液-毫針-撳針”[IF=0.78,95%CI(0.00,2.53)]和“滴眼液-毫針-溫針灸+耳穴貼壓”[IF=0.53,95%CI(0.00,2.38)]，其中IF值介于0.53～0.80,95%CI的區間下限均包含0，說明不同閉合環之間的一致性較好，即直接比較與間接比較之間無明顯異質性差異，網狀Meta分析的結果具有高度的可靠性(見圖4)。

圖4 總有效率環不一致性檢測

2.3.3 不同針灸干預措施治療干眼的總有效率網狀Meta分析結果 8種干預措施共產生28次直接比較和間接比較，其中9個比較之間差異有統計學意義。與單獨使用滴眼液比較，采用溫針灸+耳穴貼壓[OR=9.25,95%CI(3.89，22.03)]、毫針+撳針[OR=8.23，95%CI(3.66,18.48)]、毫針+電針[OR=6.94,95%CI(2.87,16.82)]、雷火灸[OR=6.66,95%CI(2.57,17.24)]、毫針+雷火灸[OR=3.21,95%CI(1.78,5.77)]、毫針[OR=3.14,95%CI(2.44,4.06)]療效要好于單純使用滴眼液治療；與單純使用毫針比較，溫針灸+耳穴貼壓[OR=2.88,95%CI(1.24,6.99)]和毫針+撳針[OR=2.62,95%CI(1.17,5.85)]的總有效率指標要優于單純使用毫針治療；毫針+雷火灸和溫針灸+耳穴貼壓兩種方案存在統計學差異，且溫針灸+耳穴貼壓[OR=2.88,95%CI(1.01,8.22)]，其余兩兩比較差異均無統計學意義(見表2)。

表2 針灸治療干眼的總有效率網狀Meta結果[OR，95%CI]

2.3.4 總有效率累計概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于總有效率的概率由高至低依次為溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=83.9)>毫針+撳針(SUCRA=80.1)>毫針+電針(SUCRA=72.0)>雷火灸(SUCRA=69.3)>毫針+雷火灸(SUCRA=34.7)>毫針(SUCRA=32.1)>溫針灸(SUCRA=26.8)>滴眼液(SUCRA=1.1)(見圖5)。

圖5 總有效率SUCRA排序圖(左側數字代表SUCRA，越大表示該干預措施效果越好；括號內數字代表MeanRank，數字越小排名越靠前)

2.4 SIT網狀Meta分析結果

2.4.1 SIT證據網絡 共37項研究結局指標涉及SIT，包括7種不同的干預措施，分別為滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、毫針+撳針和雷火灸，并形成2個閉合環(見圖6)。

圖6 SIT證據網絡圖

2.4.2 SIT環不一致性檢測 7種不同的干預措施共形成2個閉合環，分別是“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=2.28,95%CI(0.00，7.15)]和“滴眼液-毫針-毫針+撳針”[IF=1.80,95%CI(0.00,5.39)]，兩者95%CI區間均包含0，說明網狀Meta分析的結果具有高度的可靠性(見圖7)。

圖7 SIT環不一致性檢測

2.4.3 不同針灸干預措施治療干眼的SIT網狀Meta分析結果 7種干預措施共形成21個不同的直接比較和間接比較，其中5個統計比較差異有統計學意義。與單純使用滴眼液干預措施比較，毫針+電針[MD=3.52,95%CI(1.55,5.50)]、毫針+撳針[MD=3.32,95%CI(1.52,5.12)]、溫針灸+耳穴貼壓[MD=2.74,95%CI(0.34,5.13)]、毫針+雷火灸[MD=2.54，95%CI(1.32,3.77)]和毫針[MD=1.80,95%CI(1.29,2.31)]這5種干預措施在增加淚液分泌量方面優于單純使用滴眼液治療，其余比較差異無統計學意義(見表3)。

表3 針灸治療干眼的SIT網狀Meta結果[MD，95%CI]

2.4.4 SIT累計概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于SIT結局指標的干預措施概率由高至低依次為：毫針+電針(SUCRA=82.5)>毫針+撳針(SUCRA=78.7)>溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=64.7)>毫針+雷火灸(SUCRA=60.0)>毫針(SUCRA=37.5)>雷火灸(SUCRA=18.5)>滴眼液(SUCRA=8.1)(見圖8)。

圖8 SIT SUCRA排序圖

2.5 BUT網狀Meta分析結果

2.5.1 BUT證據網絡 共有41篇研究結局指標采用了BUT進行觀測，涉及滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、溫針灸、毫針+撳針和雷火灸共8種不同的干預措施，并形成2個閉合環(見圖9)。

圖9 BUT證據網絡圖

2.5.2 BUT環不一致性檢測 8種不同的干預措施共形成2個閉合環，分別為“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=1.25,95%CI(0.00,9.15)]和“滴眼液-毫針-毫針+撳針”[IF=0.33,95%CI(0.00,8.23)]。兩者95%CI區間均包含0，說明網狀Meta分析結果具有高度的可靠性(見圖10)。

圖10 BUT環不一致性檢測

2.5.3 不同針灸干預措施治療干眼的BUT網狀Meta分析結果 8種干預措施共形成28個不同的直接比較和間接比較，其中5個統計比較差異有統計學意義。與單純使用滴眼液組比較，毫針+電針[MD=2.74，95%CI(0.98,4.50)]、溫針灸+耳穴貼壓[MD=2.73，95%CI(0.45,5.00)]、毫針+撳針[MD=2.27，95%CI(0.64,3.90)]、毫針[MD=1.60，95%CI(1.12,2.07)]和毫針+雷火灸[MD=1.54，95%CI(0.52,2.55)]5種干預措施在延長淚膜破裂時間差異有統計學意義，其余比較差異均無統計學意義(見表4)。

表4 針灸治療干眼的BUT網狀Meta結果[MD，95%CI]

2.5.4 BUT累計概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于BUT結局指標的干預措施概率由高至低依次為：毫針+電針(SUCRA=78.5)>溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=75.1)>毫針+撳針(SUCRA=66.8)>溫針灸(SUCRA=55.7)>毫針(SUCRA=43.0)>毫針+雷火灸(SUCRA=42.3)>雷火灸(SUCRA=35.5)>滴眼液(SUCRA=3.1)(見圖11)。

圖11 BUT SUCRA排序圖

2.6 不良反應發生情況

納入研究中僅有3篇提及不良反應發生情況，其中2篇[31,37]為治療過程中發生的不良反應，1篇[48]為療程結束后對不良反應隨訪，主要是由于毫針刺入導致的輕微異物感或刺痛感，中斷或對癥治療可緩解，無其他不良反應發生。

2.7 比較-校正漏斗圖

基于總有效率結局指標繪制比較-校正漏斗圖，由圖可知對稱軸偏向右下角傾斜，提示納入的研究存在一定的偏倚(見圖12)。

圖12 不同針灸干預措施治療干眼的總有效率比較-校正漏斗圖

3 討論

干眼是一種多因素導致的慢性眼表疾病，發病率呈遞增趨勢，但是確切機制尚不明確。淚液的相對或絕對分泌不足進而導致干眼癥狀已成為主要共識，亞洲干眼協會提出“淚膜的不穩定”是導致干眼發生的核心病機[9]。根據其臨床表現多將其屬于中醫“神水將枯”“白澀病”范疇。《諸病源候論》曰：“目，肝之外候也……其液竭者，則目干澀”，主要病機是年老體弱、目失所養或久視傷目，耗竭真陰。當前，人工淚液作為一種補充劑可短暫地維持淚膜的穩定，但其作用時間有限，且長期使用后可能存在防腐劑損傷角膜的潛在風險。因此，尋求一種更加安全有效且穩定的治療措施迫在眉睫。針灸療法作為補充替代醫學的重要組成部分，因其療效安全穩定、可操作性強已經被越來越多的患者所認可，并廣泛運用于臨床。雖然進行了大量的臨床研究，但是缺乏不同針灸干預措施之間的間接比較。故本研究將首次采用網狀Meta分析方法，對不同干預方法進行間接比較并排序，以期為臨床針灸組合方案的選擇提供更多的循證醫學證據。

本次研究共涉及8種不同的干預措施，分別為“滴眼液”“毫針”“毫針+電針”“毫針+雷火灸”“溫針灸+耳穴貼壓”“溫針灸”“毫針+撳針”和“雷火灸”。網狀Meta分析結果表明，總有效率方面最佳的前3種措施是“溫針灸+耳穴貼壓”“毫針+撳針”和“毫針+電針”；增加淚液分泌方面，最佳的前3種措施為 “毫針+電針”“毫針+撳針”和“溫針灸+耳穴貼壓”；延長淚膜破裂時間方面，最佳的前3種措施為“毫針+電針”“溫針灸+耳穴貼壓”和“毫針+撳針”。本研究共納入8項不同的干預措施，并依據干眼的主要結局指標進行了不同治療方案之間的療效排序。雖然8項措施在不同結局指標中SUCRA值不同，但是不論何種指標，排名前3位的治療措施均為“溫針灸+耳穴貼壓”“毫針+撳針”和“毫針+電針”。現代機理研究已經證實，針灸療法可通過神經或熱能局部傳導刺激眼周穴位，促進淚腺分泌，調控眼表炎癥反應，抑制淚腺細胞凋亡等方面進而改善干眼癥狀[56]。基于該研究的排序結果，我們有理由認為在今后的醫療實踐中，采用不同的針灸組合方案，可以取得更好的治療效果。具體采用何種組合方案，需要醫者根據患者整體情況制定最佳治療策略。同時，可開展不同針灸組合治療的多中心、大樣本、隨機對照研究，進一步證實本次研究的結果。

本研究存在一定的局限性：一是納入文獻數量雖然多，但存在質量整體偏低的情況，且大部分為CCT，缺乏高質量的RCT研究，具體的分配隱藏方案絕大部分為不清楚，故可能存在較大的偏倚風險進而影響整體研究的準確性與可靠性；二是隨訪不足，無法對療程結束后的治療時效性進一步進行分析；三是本次研究文獻納入要求嚴格，僅出現一次的干預措施未進行分析，有可能存在納入偏倚；四是漏斗圖提示，本次納入研究有較大的發表偏倚存在，一定程度上影響了結果的真實性。