MRI-IVIM雙指數、拉伸指數模型在預測局部晚期宮頸癌同步放化療早期療效中的價值*

梁彬玲，賴少侶，王 錚△，謝 東△

（1.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 廣西臨床重點?？疲ㄡt學影像科）廣西醫科大學附屬腫瘤醫院優勢培育學科（醫學影像科）南寧，530021；2.廣西貴港市人民醫院 貴港，537100）

2020 年全球癌癥統計數據顯示在女性罹患癌癥病種中，宮頸癌發病率和死亡率均高居第4 位[1]。我國宮頸癌發病人數約11.1 萬，發病率為10.86%，死亡人數約3.5 萬，死亡率為3.15%，農村地區發病率及死亡率均高于城市地區，且發病率與死亡率均呈上升趨勢[2]?！?021年宮頸癌臨床實踐指南》指出：對于那些被診斷為局部晚期宮頸癌（locally advanced cwevical cancer，LACC）患者，首選同步放化療（CCRT）治療[3]。但是，由于個體差異和腫瘤異質性，并非所有患者對相同的推薦治療都有良好的反應。因此，早期準確地預測、可靠地預測、評估LACC對CCRT的反應對于治療方案個體化制定及調整有著極為重要的作用。臨床普遍運用RECIST1.1[4]評價宮頸癌治療效果，其僅從癌灶大小變化情況來評價。LACC 在治療過程中，腫瘤組織內細胞發生改變早于瘤體大小的改變。經過CCRT腫瘤組織會發生壞死、水腫、炎性反應等改變，僅通過T2WI序列評價腫瘤療效的結果存在一定的誤差。磁共振體素內不相干運動成像（MRI-IVIM）可以定量地分析腫瘤組織內細胞水平、分子水平的改變，對腫瘤療效評價更加準確。本研究旨在探討MRI-IVIM雙指數、拉伸指數模型定量參數在預測LACC患者CCRT早期療效中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2020 年12 月經廣西醫科大學附屬腫瘤醫院活檢證實為LACC 患者47 例。病例納入標準：（1）經病理活檢證實為宮頸癌患者，并且臨床診斷為LACC 患者；（2）臨床、MRI-IVIM圖像信息完整、詳細；（3）所有患者在MRI-IVIM 掃描前未接受過任何抗腫瘤治療；（4）所有患者均接受CCRT，體外放療量約50 Gy，體外放療同時輔以鉑類或者鉑類聯合紫杉醇化療；（5）患者無MRI-IVIM掃描禁忌證，且均簽署知情同意書；（6）體外放療約50 Gy后行常規MR復查。排除標準：（1）宮頸轉移瘤；（2）患者CCRT前結束過抗腫瘤治療；（3）有MRI-IVIM掃描禁忌證者；（4）CCRT失訪者。

1.2 檢查方法

MRI檢查設備為美國GE 公司生產的750W Discovery 3.0 T MRI。LACC 患者檢查前空腹8 h，并于檢查前10 min排空膀胱，以減少腸道內容物及膀胱運動偽影對病灶的影響。MRI掃描時患者仰臥于檢查床上，足先進，下腹部用腹帶固定以限制患者腹部呼吸。

盆腔MRI各常規序列及IVIM掃描參數見表1。IVIM 序列共11 個b 值，分別是0 s/mm2、10 s/mm2、25 s/mm2、50 s/mm2、75 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2。

表1 MRI掃描序列參數

1.3 MRI-IVIM圖像后處理及數據測量

將采集的所有多b 值MRI-IVIM 圖像傳輸至GE function工作站（AW 4.6）進行后處理，由有經驗的影像科醫師對T2WI橫斷位圖像進行逐層閱讀，選擇LACC 癌灶最大層面，測量腫瘤長徑，使用Functool 軟件中的MADC 后處理工具融合成IVIM圖像，盡量在IVIM圖像（結合T2WI矢狀位圖像）中選擇最大腫瘤層面，手工繪制ROI。所有ROI均在遵循以下原則的基礎上進行人工繪制：ROI盡量選擇IVIM 圖像上癌灶的最大層面，并且盡量避開周圍腸氣偽影、鄰近大血管、腫瘤出血區、壞死區以及囊變區，盡可能的描繪完該層面整個癌灶。測量并記錄雙指數模型：純擴散系數（D）、偽擴散系數（D*）、灌注分數（f）；拉伸指數模型：擴散分布系數（DDC），水分子擴散異質性指數（α）。同一患者在3個不同的時間段分別測量1 次，取3 次測量的平均值。

1.4 療效評估

CCRT 療效的評估是參照RECIST1.1[4]，根據LACC患者體外放療后盆腔常規MRI的T2WI序列判斷患者癌灶縮小情況，將患者歸入2 個不同的療效組：腫瘤完全消失、腫瘤最大徑縮小≥30%歸為敏感組；將腫瘤直徑縮?。?0%或腫瘤最大徑增大歸為不敏感組。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計分析軟件進行分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關性檢驗分析各參數間的關系。對兩組間有統計學意義的參數繪制受試者工作（ROC）曲線，計算有意義參數的曲線下面積（AUC）、最佳閾值和對應的特異性、敏感性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入47例宮頸癌患者，所有患者在完成體外放療后常規MR 復查，其中敏感組36 例（76.6%），不敏感組11例（23.4%）?；颊吣挲g35～76歲，中位年齡為56 歲。腫瘤分期：ⅡB 期2 例（4.3%），ⅢB 期18例（38.3%），ⅢC1r 期14例（29.8%），ⅢC2r期5 例（10.6%），ⅣB 期8 例（17.0%）。病理類型：腺癌1例（2.1%），鱗癌46例（97.9%）。組織分化分級：高分化6 例（12.8%），中分化19 例（40.4%），低分化22 例（46.8%）。淋巴結轉移：淋巴結轉移24 例（51.1%），無淋巴結轉移23例（48.9%）。

2.2 MRI-IVIM各參數之間的關系

對治療前D 值、D*值、f 值、DDC 值、α 值分別進行Pearson 相關分析，最后得到D 值與DDC 值呈正相關關系（r=0.791，P＜0.05），其余各參數之間無相關性（均P＞0.05）。

2.3 MR-IVIM參數在預測LACC早期療效的價值

治療前敏感組的D 值和DDC 值均較不敏感組低，差異有統計學意義（P=0.002、P=0.001）。兩組f 值、α 值、D*值比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 敏感組及不敏感組治療前IVIM多模型參數比較

表2 敏感組及不敏感組治療前IVIM多模型參數比較

對LACC 患者CCRT 治療前兩組之間有差異的參數D 值、DDC 值繪制ROC 曲線（圖1），得到的AUC 分別為：0.785、0.798，其中DDC 值的AUC 最大。D 值的閾值為0.85×10-3mm2/s，DDC 值的閾值為1.12×10-3mm2/s。D 值、DDC 值的敏感性和特異性分別為80.6%、97.2%和72.7%、54.5%，見表3。

表3 MRI-IVIM 多模型參數對LACC 患者CCRT 早期療效的預測效能

圖1 D值、DDC值的ROC曲線圖

3 討論

MRI-IVIM 是新興的分子影像學，其能從水分子水平反應腫瘤組織代謝信息。MRI-IVIM 雙指數、拉伸指數型主要反映組織內水分子擴散及微循環灌注情況。本研究致力于利用MRI-IVIM 雙指數、拉伸指數型參數預測LACC 患者CCRT 早期療效，為調整患者治療方案、改善患者療效、預后提供依據。

MRI-IVIM雙指數模型能更加準確地反映人體組織中水分子的真實分布情況[5-6]。D值剔除了灌信息，代表的純擴散系數，其數值大小主要取決于組織中細胞內、外空間的比例[7]，D值能更準確反映組織內真實水分子擴散信息[8]。D 值與細胞數量呈負相關，細胞數量越小、密度越小，D值則越高，反之則越低。D 值與組織壞死、囊變程度呈正相關關系[9-10]，壞死、囊變發生的越多，D值就會越高。本研究結果顯示：LACC 患者CCRT 前敏感組的D 值為0.78×10-3mm2/s，不敏感組的D值為0.89×10-3mm2/s，兩組比較差異有統計學意義。D值在預測LACC患者CCRT 療效的AUC 為0.785，最佳閾值為0.85×10-3mm2/s，敏感度和特異度分別為80.6%、72.7%。這與國內外研究結果一致[11-14]。與較高的D 值相比，較低D 值的LACC 患者CCRT 療效更佳。這可能是高D值表示腫瘤細胞密度小、腫瘤內存在較多囊變和壞死，而處在此類病理狀態的癌灶血流灌注差、更加容易乏氧，故而導致放化療抵抗和較差的治療效果[15]。而且目前有研究表明，較高的D 值與CCRT后腫瘤殘留的發生顯著相關[14]。以上研究結果均表明治療前應用D值預測LACC患者CCRT早期療效是可行的。

D*值是偽擴散系數，反映組織內血流灌注情況，其數值大小與癌灶內血管內平均血流速及癌灶內毛細血管平均長度有關。f 值是灌注分數，其數值大小與癌灶血管容積的大小和癌灶毛細血管床密集程度有關。腫瘤血流灌注越豐富、局部組織的含氧狀態越好，癌灶局部藥物濃度就越高，癌灶對放化療反應越好，療效越佳。本研究中，敏感組D*值、f 值與不敏感組比較無明顯差異。有研究顯示治療反應好組和反應不良組之間的D*或f值沒有顯著差異[11,16-18]。以上這些結果表明，灌注相關參數在預測患者的療效反應作用不明確。Sumi 等[19]發現回波時間會影響f 值，在b 值較低的情況下，回波時間越長，信號衰減越大，f值會增加，另外MRI-IVIM成像中使用的低b值的數量也可能影響灌注相關參數的測量精度。D*容易受信噪比和受心跳周期影響[20]，這使得D*值與治療效果之間沒有關系。

MRI-IVIM 拉伸指數模型DDC 參數可認為是按水分子的容積分數連續分布的ADC值，是一個復合參數，代表水分子的擴散情況。本研究結果顯示：LACC 患者治療前DDC 值均較D 值高，這與目前國內外的一些研究結果相似[15,21]。ADC值連續性擬合而得到DDC值，其參數中摻雜有微循環灌注的影響，故DDC 值始終高于D-mono 值。本研究結果顯示，發現治療前敏感組DDC 值較不敏感組低（0.86×10-3mm2/svs1.12×10-3mm2/s），AUC為0.798，最佳閾值為1.12×10-3mm2/s，敏感度和特異度為97.2%、54.5%。武小鵬等[14]研究顯示，LACC患者治療前完全緩解組DDC值較非完全緩解組低（0.576×10-3mm2/svs0.840×10-3mm2/s）。Zhang等[11]等發現，CRRT治療前反應組DDC值低于無反應組，AUC值為0.948，閾值為1.141×10-3mm2/s，這與本研究結果相近。Bedair等[17]研究顯示，通過對36例乳腺癌治療前行IVIM 檢查，結果14 例 為pCR，22 例 為pNCR，治療前pCR 的DDC 值較pNCR 低，DDC 值與治療反應呈負相關關系。這可能的原因是DDC值反應的是平均擴散速率，DDC值較高的患者腫瘤常出現壞死、氧合不良及具有更高的侵襲性，這導致對放化療的不敏感[22]。α 是無量綱參數，與分子擴散不均質性有關，病變成分越復雜，其擴散越不均質。α 值數值波動在0～1。數值越靠近1 代表體素向各個方向的擴散越相近；相反，當α接近0時則體素向各個方向的擴散相差越明顯。癌灶本身壞死的程度越高、局部新生血管數目越多，細胞異形性越明顯，則癌灶擴散異質性越明顯。本研究中LACC患者治療前敏感組α值低于不敏感組α值，但是兩者組間比較差異無統計學意義，這可能的原因是LACC患者治療前癌灶區域內的各方向擴散異質性差異并不足夠大。

本研究仍存在局限性。首先，納入研究的樣本量較小，且分組不對稱；其次，患者復查時間放療總計量存在差距，且評估時間較短，僅能反應早期反應，其療效也可能存在差異；再者，療效評估僅從影像學大小變化評估，無病理結果，結果評估可能存在偏差。

綜上所述，D值、DDC值可預測LACC患者CCRT早期療效，其中D值的特異度更高，DDC值的敏感度更高。MRI-IVIM 能早期預測LACC 患者CCRT療效，為調整患者治療方案提供新的依據。