益經湯加減聯合人工周期治療卵巢儲備功能減退的臨床研究

李嬌嬌，黃光榮，林雪寒

（廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，廣東深圳 518133）

卵巢的功能包括產生并排出卵子和分泌女性性激素。卵巢這兩大功能下降則稱為卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reservation，DOR）。DOR是指女性40歲之前出現的低生育力及一系列女性性激素缺乏的癥狀，臨床主要表現為月經異常、促卵泡生成素水平升高、雌激素水平波動性下降，進而引起女性生育功能下降。卵巢儲備功能減退的發病率為1%～5%，并且有逐年增加的趨勢[1]。隨著現代社會對女性平衡家庭和工作的要求，女性群體面臨著偌大的壓力，卵巢儲備功能減退也一步步危害著女性的生理及心理健康。雌激素水平下降不僅使女性易出現皮膚暗淡、松弛等衰老癥狀，而且會促使女性對于疾病的耐受力降低，成為一些疾病的易感人群。有研究表明，卵巢儲備功能減退極易發展為卵巢功能不全，進而逐步進展為卵巢早衰[2]。目前西醫治療以激素替代治療為主，雖有一定療效，但副作用較大，易出現乳房脹痛、盆腔疼痛、體質量增加等不良反應[3]。如何有效地治療卵巢儲備功能減退已成為目前臨床工作者重點關注的問題。中醫學認為，卵巢儲備功能減退屬于“閉經”“血枯”“不孕”等范疇，其疾病的發生發展與腎密切相關。女性經帶胎產有賴于腎-天癸-沖任-胞宮軸相互間的平衡協調，該軸以腎氣為主導，由天癸來調節，其功能失調是卵巢儲備功能減退的重要發病機理。因此，臨床上治療卵巢儲備功能減退多以補腎為主。本院應用益經湯加減聯合人工周期治療卵巢儲備功能減退腎虛肝郁證患者臨床療效頗佳，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年1月～2021年1月在廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院門診診治的76例卵巢儲備功能減退腎虛肝郁證患者作為研究對象，采用隨機數字表將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各38例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考《實用婦科內分泌學》[4]中有關卵巢儲備功能減退的診斷標準：①年齡：18～40歲；②癥狀表現：月經正?；蛟陆浟可?、月經先期、月經后期、月經先后無定期、不規則陰道流血、閉經、不孕，伴或不伴潮熱盜汗、陰道干澀等表現；③性激素表現：連續兩次（間隔1個月以上）月經第2～4天血清基礎促卵泡刺激素（bFSH）水平升高，10 mU/mL＜bFSH＜40 mU/mL。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]，中醫證型為腎虛肝郁證。主癥：①月經失調：月經后期或月經先后不定期或月經過少或繼發性閉經，色紫黯或深紅，經行不暢夾有血塊；②不孕。次癥：①腰膝酸軟；②潮熱盜汗；③帶下量少；④頭暈耳鳴；⑤咽干口渴；⑥胸脅、乳房脹痛；⑦煩躁易怒；⑧郁郁寡歡。舌脈：舌淡紅，苔少，脈沉弦。主癥①和（或）②，同時具備次癥①～⑤中1項或1項以上，⑥～⑧中1項或1項以上，結合舌脈，即可辨證為腎虛肝郁證。

1.3 納入標準①符合上述卵巢儲備功能減退的西醫診斷標準；②符合上述腎虛肝郁證的中醫辨證標準；③18歲≤年齡＜40歲；④近3個月未使用激素類藥及其他藥物治療；⑤既往月經正常；⑥經婦科檢查未發現生殖器官器質性病變；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①妊娠期或哺乳期婦女；②由于疾病因素致使雙側或單側卵巢切除術后所引起的卵巢儲備功能減退患者；③有自身免疫性疾病臨床表現的患者；④有先天性生殖器發育異常，或后天器質性疾病而導致的卵巢儲備功能減退患者；⑤中醫辨證不屬于腎虛肝郁證的患者；⑥合并有心、肝、腎和造血系統嚴重疾病以及精神病患者；⑦對多種藥物過敏或已知對本研究所用藥物組成成分過敏的患者；⑧不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效判斷的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予人工周期治療，即予以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（生產廠家：荷蘭Abbott Biologicals B V；批準文號：國藥準字H20150346；規格：1 mg+1 mg∶10 mg/片），于月經第5天開始服用，每次1片，每天1次。連續服用21 d為1個治療周期，連續服用3個月經周期。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯合益經湯加減治療。藥物組成：熟地黃15 g、白術15 g、山藥15 g、當歸10 g、白芍15 g、北柴胡10 g、牡丹皮10 g、鹽杜仲15 g、黨參片30 g。隨癥加減：汗多者，加浮小麥20 g；腰膝酸軟、頭暈目眩嚴重者，加酒女貞子10 g、鹽菟絲子30 g、葛根15 g、枸杞子15 g；肢冷，陽虛者，加淫羊藿15 g；心煩口渴者，加玉竹20 g；眠差者，加酸棗仁10 g、夜交藤10 g。上述中藥均由廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院中藥房提供。每日1劑，常規煎取200 mL，分早晚兩次溫服，于月經干凈后開始服藥，連續服用至月經來潮作為1個治療周期，連續治療3個月經周期。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定中醫證候評分量表（見表1），包括月經量少，經色暗、夾有血塊，經前乳房脹痛，情志抑郁或煩躁，腰膝酸軟，潮熱盜汗，頭暈耳鳴，咽干口渴，以及舌質黯淡，苔薄白或薄黃，脈沉弦或弦細等。由研究人員向患者詢問情況，填寫量表，計算中醫證候積分。觀察2組患者治療前和治療3個月經周期后中醫證候積分的變化情況。

表1 卵巢儲備功能減退腎虛肝郁證的中醫證候評分量表Table 1 TCM syndrome scoring scale for kidney deficiency and liver depression syndrome type of diminished ovarian reservation

1.6.2 血清性激素水平測定 治療前和治療3個月經周期后，于月經第3～5天測定血清促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，Testo）、孕酮（progesterone，Prog）和泌乳素（prolactin，PRL）等性激素水平，觀察2組患者治療前和治療3個月經周期后各項性激素水平的變化情況。

1.6.3 影像學指標 治療前和治療3個月經周期后，于月經來潮前1周做婦科超聲檢查，測量子宮內膜厚度，觀察2組患者治療前和治療3個月經周期后子宮內膜厚度的變化情況。

1.7 療效評定標準

1.7.1 臨床療效評定標準 自擬臨床療效評定標準。痊愈：癥狀消失及體征基本消失，月經周期、性激素水平恢復正常；顯效：臨床癥狀及體征較治療前顯著好轉，月經周期與性激素水平接近正常；有效：臨床癥狀及體征有所改善，月經周期及性激素水平尚未恢復正常；無效：臨床癥狀、體征、月經周期及性激素水平均無改善。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7.2 中醫證候療效評定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評定療效。采用尼莫地平法計算證候積分減少率（療效指數）：證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：治療后各癥狀基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：治療后各癥狀明顯減輕，70%≤證候積分減少＜95%；有效：治療后各癥狀有所減輕，30%≤證候積分減少＜70%；無效：治療后各癥狀無減輕或有加重，證候積分減少＜30%。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法采用SPSS 19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組患者的年齡范圍為31～39歲，平均年齡（33.45±3.39）歲；病程范圍為7～40個月，平均病程（13.05±1.96）個月；月經初潮年齡范圍為10～13歲，平均月經初潮年齡（11.45±2.05）歲。對照組患者的年齡范圍為30～39歲，平均年齡（32.56±3.64）歲；病程范圍為6～38個月，平均病程（12.96±1.85）個月；月經初潮年齡范圍為10～13歲，平均月經初潮年齡（11.86±1.89）歲。2組患者的年齡、病程、月經初潮年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療3個月經周期后，觀察組的臨床療效總有效率為92.11%（35/38），對照組為81.58%（31/38），組間比較，觀察組的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組卵巢儲備功能減退患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with diminished ovarian reservation [例（%）]

2.3 2組患者中醫證候療效比較表3結果顯示：治療3個月經周期后，觀察組的中醫證候療效總有效率為89.47%（34/38），對照組為78.95%（30/38），組間比較，觀察組的中醫證候療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組卵巢儲備功能減退患者中醫證候療效比較Table 3 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with diminished ovarian reservation [例（%）]

2.4 2組患者治療前后血清FSH、LH、E2水平變化比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清FSH、LH水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），血清E2水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對血清FSH、LH水平的降低作用及對血清E2水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后血清FSH、LH、E2水平比較Table 4 Comparison of serum levels of hormone FSH，LH and E2 between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s）

表4 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后血清FSH、LH、E2水平比較Table 4 Comparison of serum levels of hormone FSH，LH and E2 between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例38 38 FSH/（U·L-1）治療前16.04±4.35 15.61±4.06治療后9.86±3.03①②12.44±3.36①LH/（U·L-1）治療前15.13±5.08 15.39±4.53治療后8.98±2.78①②12.56±3.55①E2/（pg·mL-1）治療前40.35±6.89 42.86±7.13治療后73.56±4.32①②62.45±5.78①

2.5 2組患者治療前后血清Testo、Prog、PRL水平比較表5結果顯示：治療前，2組患者血清Testo、Prog、PRL水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清Testo、Prog、PRL水平均無明顯變化，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，差異也均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后血清Testo、Prog、PRL水平比較Table 5 Comparison of serum Testo，Prog and PRL levels between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s，μg·L-1）

表5 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后血清Testo、Prog、PRL水平比較Table 5 Comparison of serum Testo，Prog and PRL levels between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment （±s，μg·L-1）

組別觀察組對照組例數/例38 38 Testo治療前0.15±0.18 0.14±0.13治療后0.16±0.13 0.14±0.10 Prog治療前0.49±0.16 0.46±0.13治療后0.51±0.18 0.49±0.15 PRL治療前8.75±0.19 8.36±0.16治療后8.53±0.15 8.98±0.18

2.6 2組患者治療前后子宮內膜厚度比較表6結果顯示：治療前，2組患者的子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的子宮內膜厚度均較治療前明顯增加（P＜0.05），且觀察組對子宮內膜厚度的增加作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后子宮內膜厚度比較Table 6 Comparison of endometrial thickness between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，mm）

表6 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后子宮內膜厚度比較Table 6 Comparison of endometrial thickness between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，mm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例38 38治療前6.89±1.64 6.75±1.56治療后8.98±0.87①②7.90±1.16①

2.7 2組患者治療前后中醫證候積分比較表7結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表7 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后中醫證候積分比較Table 7 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，分）

表7 2組卵巢儲備功能減退患者治療前后中醫證候積分比較Table 7 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diminished ovarian reservation before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例38 38治療前16.06±3.76 15.45±3.88治療后8.56±2.45①②11.75±3.06①

3 討論

近年來，卵巢儲備功能減退日趨年輕化，就診率也逐年上升，若不能早發現、早診斷、早治療，將會逐漸發展為卵巢早衰，降低治愈率。造成卵巢儲備功能減退的病因多樣，病機復雜，目前認為可能由遺傳學因素、免疫性因素、先天性酶缺乏、醫源性損傷、感染性因素及環境、心理精神因素等導致[6]。卵巢儲備功能減退不僅致使月經量少，甚則閉經，還可影響排卵，導致女性不孕，故卵巢儲備功能減退是臨床上治療的一大難題。西醫治療有體外激活[7]、人間充質干細胞[8]、激素替代療法等。由于體外激活的技術復雜及人間充質干細胞存在的倫理問題[9]，兩者尚未真正應用于臨床。目前，最常用的是激素替代療法，其作用機制是通過補充外源性激素，直接作用于靶器官，反饋性作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，調整女性月經周期[10]，在一定程度上可以加快卵巢分泌激素功能的恢復，但是長期使用激素類藥物導致的不良反應及并發癥如子宮內膜癌、乳腺癌等疾病亦不容小覷。發揮中醫自身優勢，對卵巢儲備功能減退患者進行辨證論治，予以中藥治療，可以降低激素替代治療帶來的疾病風險，同時可加快卵巢功能的恢復。

中醫雖無卵巢儲備功能減退這一病名，但根據其癥狀表現，可歸屬于“閉經”“月經過少”“血枯”“不孕”等范疇。此外，該病也與清代傅山的《傅青主女科》中關于“年未老經水斷”的論述相符合，即“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經水先斷者”。綜合古今醫家對該病的認識和研究，可見其病因為外感六淫、生活失度及稟賦不足等，引起臟腑、經絡、氣血功能失調而引發本病，以致經水失調，甚則閉經或不孕[11]；發病基礎為腎氣不足，腎精虧虛，導致腎-天癸-胞宮-沖任軸失調所致[12]。

《圣濟總錄》云：“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也”[13]；《傅青主女科》曰：“經水出諸腎”；《素問·上古天真論》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！笨梢?，腎為先天之本，主藏精，精能生血，血能化精，精血同源，互相資生；腎氣之盛衰，主宰著天癸的至與竭，與人體生殖器官的發育、性機能的成熟與維持等密切相關[14]，故腎虛是卵巢儲備功能減退發病的基礎。古人謂之經水，源于水出自腎，為腎精所化，經水早斷是腎水衰少干枯，故大多數醫家從腎治病?！陡登嘀髋啤藩毐脔鑿?，提出年未至七七而經水先斷者，并非血枯經閉，而是心、肝、脾之氣郁：“然則經水早斷，似乎腎水衰涸……實有關于心、肝、脾?！毙幕鹦柘陆涤谀I，與腎陽共同溫煦腎陰，使腎水不寒；腎水需上濟于心，與心陰共同涵養心陽，使心火不亢；腎無心之火則水寒，腎得心火以溫暖；心火不能下溫腎水，腎水不能上濟心火，則腎水不能化生，而會出現潮熱盜汗、手足心熱等癥狀。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，調暢氣機，肝臟之疏泄功能失常，則見氣郁，使肝血不能輸送至腎，腎失封藏，而致經行不暢。脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本；腎藏精，為先天之本，先天與后天相互資生，腎中精氣有賴脾運化水谷精微的不斷補充，才能使腎中精氣充足。

益經湯是《傅青主女科》中治療經水先斷的經方。研究表明，益經湯治療卵巢儲備功能減退效果顯著。李麗美等[15]觀察加減益經湯對環磷酰胺所致卵巢儲備功能減退大鼠性激素與卵巢組織形態學的影響，發現加減益經湯可恢復卵巢儲備功能減退大鼠的動情周期，升高卵巢指數，降低血清FSH、LH水平，升高血清E2水平，改善卵巢組織形態，增加原始、成熟卵泡數，降低初級、次級、閉鎖卵泡數。本研究根據補腎調經的治則，在益經湯原方基礎上，加入酒女貞子、鹽菟絲子、葛根、枸杞子滋補肝腎，平衡腎精。研究[16]表明，葛根能夠增加雌激素的分泌，改善卵巢功能；淫羊藿補腎陽，強筋骨；玉竹養陰潤燥，生津止渴；浮小麥益氣止汗；酸棗仁、夜交藤寧心安神，益肝滋陰。全方大補腎水，兼散心肝脾之郁為妙用，達到恢復腎-天癸-沖任-胞宮軸調節功能的目的。

本研究結果顯示：治療3個月經周期后，觀察組臨床療效和中醫證候療效的總有效率分別為92.11%、89.47%；對 照 組 分 別 為81.58%、78.95%；組間比較，觀察組的臨床療效和中醫證候療效均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明益經湯加減聯合人工周期治療卵巢儲備功能減退患者療效確切，其療效優于單純西醫人工周期治療。同時，本研究結果還顯示：益經湯加減聯合人工周期治療卵巢儲備功能減退患者能改善卵巢功能，降低FSH及LH激素水平，提高E2水平，改善患者臨床癥狀，增加子宮內膜厚度，降低中醫證候積分，無明顯不良反應，且其改善效果均明顯優于對照組（P＜0.05），說明聯合治療的效果優于單純人工周期治療。但是，本研究也存在不足之處，因研究時間限制，未能長時間地隨訪，以觀察其遠期療效；同時，對于益經湯加減改善卵巢功能的機制也尚不明確，需進一步加強實驗研究。

此外，生活壓力的增大以及作息的不規律也會導致患者卵巢儲備功能減退加重。面對這類群體，我們需要引導她們調整平時的飲食起居，比如充分攝入維生素D和鈣，規律運動，維持適宜的體質量，增加社交活動和腦力活動等；告知患者尤其是年輕患者，仍有自發排卵的可能，讓患者保持良好心態，樂觀面對，減輕她們治療時的心理負擔。