滋陰瀉火方治療單純性乳房早發育患兒臨床觀察

張超虹，喻閩鳳，賴意芬，林雁，黃爍佳

（廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518000）

單純性乳房早發育（premature thelarche，PT）也稱乳房早發育，是指女孩不足8歲年齡出現乳房早發育而無其他第二性征發育的一種不完全性性早熟。在兒童性早熟中約占25%，是不完全性性早熟的最常見類型[1]。目前普遍認為該病為良性自限性疾病，后期乳房會自行消退，但部分患兒，尤其是起病年齡相對偏遲的患兒，轉化成中樞性性早熟的概率相對較大。有研究表明，單純性乳房早發育患兒轉為完全性中樞性性早熟的轉化率為14%～23%[2]。朱順葉等[3]的研究顯示，單純性乳房早發育轉為完全性中樞性性早熟的轉化率為20.5%；轉化的風險因素是子宮長徑、乳房Tanner分期和乳房消退情況。2007年的《中樞性（真性）性早熟診治指南》[4]中明確提出“在無任何臨床先兆表現的情況下，單純乳房早發育會轉化為中樞性性早熟”，從而影響最終成年身高及對患兒帶來一系列社會或心理問題。但是目前國內外尚無針對單純性乳房早發育的治療方法，大多數是以定期隨訪以及飲食生活指導作為干預手段，因此，探尋一種切實有效且副作用小的治療方法具有積極的現實意義。中醫學可通過辨證論治，針對本病發病病機進行治療。本研究旨在觀察滋陰瀉火法治療陰虛火旺型單純性乳房早發育患兒的臨床療效，以期為本病提供新的治療思路。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年6月至2021年7月在深圳市中醫院門診就診，經初診檢查診斷為單純性乳房早發育并經隨訪排除完全性中樞性性早熟，同時中醫辨證為陰虛火旺型的3～7歲女性患兒，共76例。應用SPSS 23.0統計軟件進行隨機分組，按1～76的順序給每例患兒編號，用SPSS軟件生成隨機數，將患兒隨機分為治療組和對照組，每組各38例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考《現代兒科診療學》[5]制定單純性乳房早發育診斷標準：①女童8歲以前出現單側或雙側乳房發育而無其他第二性征；②不伴有生長加速和骨骼發育提前；③無陰道流血；④血漿雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平處于參考值范圍或輕度增高。

1.2.3 中醫辨證標準 參考《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[6]制定，中醫證型為陰虛火旺型，臨床表現為：女孩提前出現乳房發育，乳房單側或雙側呈對稱或不對稱性增大，伴或不伴有乳房脹痛，同時伴五心煩熱，潮熱顴紅，盜汗，咽干口燥，小便短黃，大便干結，舌紅絳、少苔或無苔，脈細數。

1.3 納入標準①符合上述單純性乳房早發育診斷標準；②中醫證型為陰虛火旺型；③年齡為3～7周歲；④未接受過相關治療；⑤監護人知情同意并配合相關治療的患兒。

1.4 排除標準①已經出現其他第二性征發育的患兒；②線性生長加速的患兒；③有其他基礎性疾病的患兒；④伴有其他內分泌疾病的患兒。

1.5 剔除和脫落標準①未完成半個療程者；②發生嚴重不良事件者；③依從性差，自行退出試驗者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 參照《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[6]，給予飲食生活指導：①避免服用人參、鹿茸、紫河車等補益藥，控制攝入快餐食品、膨化油炸食品等食物；②避免攝入或接觸的物質有保健品、牛初乳、蜂王漿、避孕藥、女性護膚品、女性化妝品、花粉、雞胚、蠶蛹等；③減少接觸各種“環境內分泌干擾物”，如洗滌劑降解產物壬基酚、合成樹脂原料雙酚A和塑料增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯等。療程為4周。

1.6.2 治療組 在對照組飲食生活指導的基礎上給予口服中藥方劑滋陰瀉火方治療。滋陰瀉火方的中藥組成：醋龜甲10 g、生地黃10 g、知母10 g、黃柏5 g、牡丹皮10 g、澤瀉10 g、夏枯草10 g、浙貝母10 g、郁金10 g、北柴胡5 g。上述中藥均由康美藥業有限公司提供。用法：每日1劑，常規煎取200 mL，分早晚2次溫服。療程為4周。

1.7 觀察指標及療效評定

1.7.1 乳房發育分期評分 參照Tanner分期法進行患兒乳房發育分期評分，包括Tanner分期評分和乳房脹痛評分兩方面。（1）Tanner分期：①B1期：幼兒型，計0分；②B2期：出現硬結，乳頭及乳暈稍增大，計1分；③B3期：乳房和乳暈更增大，側面呈半圓狀，計2分；④B4期：乳暈、乳頭增大，側面觀突起于乳房半圓上，計3分；⑤B5期：成人型，計4分。（2）乳房脹痛：①無乳房脹痛，計0分；②乳房脹，無觸痛，計1分；③稍觸痛，計2分；④觸痛明顯，計3分；⑤無觸碰亦痛，計4分。觀察2組患兒治療前后乳房發育分期評分的變化情況。

1.7.2 中醫證候評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定中醫證候量化評分表，將五心煩熱、潮熱盜汗、咽干口燥、溲赤便秘等證候，分無、輕度、重度3級，分別計0、1、2分。觀察2組患兒治療前后中醫證候評分的變化情況。

1.7.3 總體臨床療效評定 自擬總體臨床療效評定標準。治愈：乳房縮小至B1期，硬結完全消散；顯效：乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期，或由B2期縮至B1-B2期之間，硬結部分消退；無效：乳房及硬結無變化。總有效率=（治愈例數+顯效例數）/總病例數×100%。

1.7.4 中醫證候療效評定 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定中醫證候療效評定標準。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤證候積分減少＜70%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。證候積分減少率采用尼莫地平法計算：證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7.5 安全性評價 觀察2組患兒治療過程中的不良反應發生情況，評價2種干預方案的安全性。

1.8 統計方法采用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布）以均數±標準差（±s）表示，方差齊者采用t檢驗（其中，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗），方差不齊者采用近似法t’檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒脫落情況及基線資料比較研究過程中，治療組脫落6例，對照組脫落2例。最終共納入68例患兒，其中治療組32例，對照組36例。表1結果顯示：2組患兒的年齡、身高、體質量、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組單純性乳房早發育患兒基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

表1 2組單純性乳房早發育患兒基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

組別治療組對照組例數/例32 36年齡/歲6.5±0.3 6.4±0.5身高/cm 120.7±4.5 119.5±5.0體質量/kg 21.7±3.5 20.4±3.8病程/d 28.9±15.6 27.6±13.4

2.2 2組患兒治療前后乳房發育分期評分及中醫證候評分比較表2結果顯示：治療前，2組患兒的乳房發育分期評分及中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患兒的乳房發育分期評分及中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組均無明顯變化（P＞0.05）；組間比較，治療組患兒的乳房發育分期評分及中醫證候評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組單純性乳房早發育患兒治療前后乳房發育分期評分及中醫證候評分比較Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

表2 2組單純性乳房早發育患兒治療前后乳房發育分期評分及中醫證候評分比較Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數/例32 36乳房發育分期評分治療前1.3±0.5 1.2±0.4治療后0.5±0.6①②1.1±0.5中醫證候評分治療前6.1±1.8 5.9±1.5治療后2.2±1.1①②5.7±1.7

2.3 2組患兒總體臨床療效比較表3結果顯示：治療4周后，治療組總體臨床療效的總有效率為78.1%（25/32），對照組為19.4%（7/36），組間比較，治療組的總體臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組單純性乳房早發育患兒總體臨床療效比較Table 3 Comparison of overall clinical efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.4 2組患兒中醫證候療效比較表4結果顯示：治療4周后，治療組中醫證候療效的總有效率為78.1%（25/32），對照組為13.9%（5/36），組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組單純性乳房早發育患兒中醫證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.5 安全性評價治療期間，2組患兒均無明顯不良反應發生。

3 討論

近年來單純性乳房早發育的發病率呈上升趨勢，王燕等[8]在2011～2012年對我國8個省1 510例嬰幼兒的多中心橫斷面研究發現，0～2歲女嬰幼兒單純性乳房早發育的發生率達2.2%。Atay Z等[9]在2011年的一項樣本量為820例的研究中發現，土耳其地區4～8歲女孩單純性乳房早發育的發生率高達8.9%。S?mod M E等[10]在2016年的一項研究表明，丹麥地區的1～4歲女孩單純性乳房早發育的發生率從1996年的1%逐年上升至2014年的4%。大多數單純性乳房早發育患兒預后良好，可正常生長發育，擁有正常的成年身高和生育能力；但也有一部分患兒有可能轉化為中樞性性早熟，造成患兒成年身高受損且對患兒的心理健康造成傷害。這種轉化率因發病年齡的不同而不同，如嬰幼兒的轉化風險遠小于較年長兒童（4～8歲）[11]。因此，對于發病年齡較大（4～8歲），乳房反復增大或持續不退的患兒，應密切隨訪，必要時行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗篩查是很有意義的。由此可見，及時干預治療單純性乳房早發育的患兒，降低其轉化為中樞性性早熟的概率，具有重要的臨床意義。基于此，我們嘗試在中醫學的整體觀念和辨證論治思想的指導下，用中醫藥來干預治療單純性乳房早發育，觀察其臨床療效，以期為該病提供新的治療思路。

中醫古籍中雖無單純性乳房早發育這一病名的記載，但根據其臨床表現，可歸屬于“乳癖”“乳疬”等范疇。隋代巢元方所著的《諸病源候論》中提出：“癖者，謂癖側在于兩脅之間，有時而痛是也”。該論述與單純性乳房早發育中的乳房脹痛有相似之處。清代沈金鰲所著的《婦科玉尺》中提出：“其有乳疬者，女子十三四歲，經脈將行，或一月二次，或過月不行，致生此疾。多生于寡薄虛弱之人。每乳上只有一核，可治。若串成三四個，即難療。”這與單純性乳房早發育中伴隨的乳房硬結相符。

《素問·上古天真論篇》中對女子從生長發育到衰老的過程進行了較詳細的論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更，發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子；三七，腎氣平均，故真牙生而長極；四七，筋骨堅，發長極，身體盛壯；五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮；六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發始白；七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”這是中醫學中最早提出的人體生長發育與腎氣及天癸密切相關的理論。從這段話對天癸的描述來看，其與現代醫學中促使性腺發育的性激素功能相似。同時，從這段論述中，我們又可以得出天癸的到來與消退也是伴隨著腎氣的盛衰的。當腎之陰陽平衡時，機體可以按照正常的規律生長發育。當腎之陰陽出現偏盛或偏衰時，腎中陰陽不調，天癸則會隨著腎的陰陽失衡而萌發過早，輕則可表現為乳房增大、陰毛早發育、單純早初潮等早熟征象，若其后腎的陰陽恢復調和狀態，天癸重回腎中斂藏，早熟征象則可消退；若天癸持續過早萌發，則會導致提早發育。

乳房在經絡學說中與肝腎脾胃有密切的關系：足陽明胃經行貫乳中；足太陰脾經，絡胃上膈，布于胸中；足厥陰肝經上膈，布胸脅繞乳頭而行；足少陰腎經，上貫肝膈而與乳相聯。因此，單純性乳房早發育與肝腎脾胃等臟腑的陰陽失調也有密切的關系。

小兒屬“稚陰稚陽”之體，臟腑嬌嫩，形氣未充，容易出現陰陽失衡。若小兒腎陰不足，引動相火，失去對藏于腎中天癸的固攝之力，則可見天癸早至，表現為乳房增大，甚至提早發育。又因為肝腎同源，精血互生，肝主疏泄，若腎陰不足，水不涵木，則肝主疏泄功能失常，郁而化火，從而出現乳房脹痛，五心煩熱，潮熱顴紅，盜汗，咽干口燥，小便短黃，大便干結，舌紅絳、少苔或無苔，脈細數等陰虛火旺證候。

早在1982年李超荊等[12]已證實中醫“腎”與下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的功能活動有密切關系。沈皓等[13]的研究中也表明，滋陰瀉火中藥可使特發性中樞性性早熟患兒的HPGA軸功能亢進的程度顯著好轉。因此，本病大多從肝腎論治，以陰虛火旺證為基本病機，用滋陰瀉火中藥對其進行治療。

深圳市中醫院賴意芬主任醫師的滋陰瀉火方由醋龜甲、生地黃、知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉、夏枯草、浙貝母、郁金、北柴胡等中藥組成。方中醋龜甲甘咸微寒，入肝、腎、心經而滋陰潛陽，《本草通玄》中稱其“大有補水制火之功”，為君藥。生地黃甘寒質潤，《珍珠囊》中記其能“補腎水真陰”；知母苦甘寒而質潤，功能清熱瀉火，生津潤燥，《本草綱目》言其能“潤腎燥而滋陰”，《用藥法象》里也載其能“瀉無垠之腎火”；黃柏苦寒，入腎經，長于清相火，退虛熱，三藥共為臣藥。牡丹皮苦辛微寒，《本草綱目》載其能“治血中伏火”，功能清熱涼血；澤瀉甘淡性寒，利腎中濕濁，瀉相火而保腎中真陰；夏枯草辛苦寒，入肝膽經，長于清瀉肝經郁火而有散結消腫之功；浙貝母苦寒而開郁散結；郁金辛苦寒，歸肝經而行氣解郁，活血止痛，共為佐藥。柴胡辛苦微寒，功能疏肝解郁，引藥入肝經，是為使藥。諸藥合用，共奏滋陰瀉火、軟堅散結之功效。

本研究結果顯示，滋陰瀉火方治療陰虛火旺型單純性乳房早發育患兒療效確切，可有效降低患兒的乳房發育分期評分，改善患兒的中醫臨床癥狀，療效明顯優于單純給予飲食生活指導的對照組，其機理可能與降低患兒HPGA軸功能亢進有關，值得臨床進一步推廣應用。

本研究的局限性在于：（1）本病有轉化為中樞性性早熟的風險，但本次研究的治療和觀察療程過短，后續可進行長期隨訪，研究其轉化為中樞性性早熟的風險及對患兒其他生長發育指標的影響。（2）滋陰瀉火方治療陰虛火旺型單純性乳房早發育患兒的現代藥物作用機理是否與降低患兒下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能亢進有關，尚需進一步的實驗研究加以證實。