劉慶思治療原發性骨質疏松癥用藥規律的數據挖掘

王世浩，趙宇，劉樹華，陳桐瑩，張桂鑫，付賽，萬雷，黃宏興

（1.廣州中醫藥大學第三臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510375）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、易于骨折為特征的全身性骨骼疾病[1]，可分為原發性和繼發性兩類。原發性骨質疏松癥（primary osteoporosis，POP）較多見，通常分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）和老年骨質疏松癥（Ⅱ型）。劉慶思教授（1938-2017年）為廣東省名中醫、全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，生前長期從事骨傷科臨床、教學與科研工作。劉慶思教授在繼承歷代醫家學術思想的基礎上，認為POP可歸屬中醫學的“骨痿”，該病具有“多虛多瘀”的病癥特點[1-4]，臨床可從“肝、脾、腎”論治，以補肝腎、健脾、活血為法，可取得較好療效。POP多見于絕經后婦女和老年人[5]。隨著我國人口老齡化的進一步加重，POP的防治也面臨更加嚴峻的挑戰。本研究采用現代數據挖掘技術，對劉慶思教授在門診治療POP的醫案資料進行分析，以探討其臨證思路及用藥規律，為POP的臨床治療及科學研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料的來源及篩選收集2012年9月至2017年2月劉慶思教授在廣州中醫藥大學附屬骨傷科醫院門診治療的POP患者的有效病例的首診處方資料。納入的處方資料符合以下標準：（1）病案患者的骨質疏松癥診斷基于雙能X線吸收法（DXA）測定的骨密度測量結果和/或脆性骨折[6-7]：DXA測量所得骨密度的T值≤-2.5；髖部或椎體發生脆性骨折，或肱骨近端、骨盆或前臂遠端發生脆性骨折，且骨密度的T值范圍在-2.5～-1.0。（2）處方資料中的絕經后女性患者年齡不低于40歲（無異常陰道流血史），男性年齡不低于50歲。（3）患者的門診病歷資料、處方資料準確完整。排除以下處方資料：（1）患者的診斷、處方數據不準確或不完整者；（2）繼發性骨質疏松癥患者；（3）合并冠心病、糖尿病等其他重大疾病者。

1.2 中藥名的規范化根據《中華人民共和國藥典》（一部）[8]記載的中藥名將醫案所涉及的中藥進行規范化，如將“生地”統一錄入為“生地黃”，“甘草泡地龍”統一錄入為“地龍”等。對于《中華人民共和國藥典》未收錄的中藥如毛冬青、半楓荷等，則根據《中華本草》[9]、《中藥大辭典》[10]進行藥名的規范化。

1.3 數據整理與分析方法由一名研究者錄入篩選出的處方資料中患者的基本信息、診斷及證型、中藥處方等數據，建立劉慶思教授治療POP的中醫醫案數據庫；再由另一名研究者逐一核對錄入信息。采用中國中醫科學院中藥研究所研制的中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件進行數據分析。通過軟件的“頻次統計”“組方規律”“新方分析”功能，統計劉慶思教授治療POP處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關聯規則等，最終得到潛在的新方組合。采用Microsoft Excel 2016對部分統計結果進行制圖。

2 結果

共篩選得到135例POP患者的處方資料，其中女性患者117例，男性患者18例，年齡為45～93歲。中醫證型主要包括脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和氣滯血瘀型等，共納入處方135首。

2.1 用藥頻次分析采用中醫傳承輔助平臺的“組方分析”中的“頻次統計”功能，共統計出納入處方的藥味有100種，用藥總頻次為1 716次。其中出現頻次≥30次的中藥有22味（圖1），居前10位的中藥為甘草、大棗、三七、丹參、牛膝、澤蘭、桑寄生、淫羊藿、雪蓮花、補骨脂。

圖1 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方藥物用藥頻次≥30次的中藥分布Figure 1 The distribution of the herbs with the medication frequency being or over 30 times in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

納入的100味中藥的性味、歸經分布中，四氣以溫性占比最高，為49.9%（770次），其次為平、寒，分別占29.7%（459次）、19.3%（298次）；五味中以甘、苦、辛居多，分別占42.9%（1 097次）、35.2%（898次）、16.0%（410次）；藥物歸經主要歸肝、脾、腎經，分別占25.4%（959次）、18.5%（698次）、17.7%（669次）。用藥性味、歸經的整體分布通過Microsoft Excel 2016進行可視化處理，結果如圖2～圖4所示。藥性以溫藥為主，主要歸肝、脾、腎經，這與納入患者證型以脾腎陽虛型居多相契合。

圖2 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方藥物的四氣頻次分布Figure 2 The distribution of four properties of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

圖4 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方藥物的歸經分布Figure 4 The distribution of meridian tropism of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

2.2 用藥模式分析“支持度個數”是指在限定結果中，中藥組合在納入方劑中所出現的頻次最低值，設置較低的支持度個數有助于對中藥處方整體情況的把握，而更高的支持度個數則能展現出高頻藥物的組合。“置信度”展現的是中藥之間的關聯性的強弱。在“組方規律”板塊中設置支持度個數為65，置信度為0.95，進行藥物模式與規則分析。按照中藥組合出現頻次進行從大到小順序排列，得到出現頻次在65次以上的2味藥的藥物組合13個，3味藥的藥物組合11個，4味藥的藥物組合5個，5味藥的藥物組合1個，結果見表1～表2。將“支持度個數”分別設置為40和60，“置信度”均設為0.95，其核心藥物的網絡可視化展示見圖5～圖6。

圖5 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方核心藥物網絡展示圖（支持度個數≥40，置信度≥0.95）Figure 5 Network diagram of core herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥40，confidence≥0.95）

圖6 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方核心藥物網絡展示圖（支持度個數≥60，置信度≥0.95）Figure 6 Network diagram of core herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥60，confidence≥0.95）

表1 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方用藥中2味藥的藥物組合用藥模式（支持度個數≥65）Table 1 Herbal patterns of 2-herb combinations in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥65）

表2 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方用藥中3～5味藥的藥物組合用藥模式（支持度個數≥65）Table 2 Herbal patterns of 3-herb，4-herb，and 5-herb combinations in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥65）

2.3 基于層次聚類分析的新方組合分析根據本次納入的處方個數，結合臨床經驗和通過預讀不同參數提取的數據進行判斷，設置相關度為10，懲罰度為2，采用熵聚類分析進行方藥中藥物組合的關聯度分析。其中關聯系數≥0.07的共有11組藥對，基于無監督熵層次聚類算法，疊加為新方9首，并進行網絡展示，結果見表3～表4及圖7。

圖7 治療原發性骨質疏松癥的新方網絡圖Figure 7 Network diagram of new prescriptions for the treatment of primary osteoporosis

表3 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方藥物關聯規則分析結果（關聯系數≥0.07）Table 3 Results of herbal association rule analysis for the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（correlation coefficient≥0.07）

表4 基于層次聚類分析的治療原發性骨質疏松癥的新方組合Table 4 New prescriptions for the treatment of primary osteoporosis obtained by hierarchical clustering analysis

圖3 劉慶思治療原發性骨質疏松癥處方藥物的五味頻次分布Figure 3 The distribution of five flavors of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

3 討論

3.1 從肝脾腎論治原發性骨質疏松癥（POP）的學術思想劉慶思教授臨床診治疾病首重經典。結合數十載的臨床經驗，劉慶思教授認為“肝、脾、腎”與POP的發生發展密切相關[11]。本研究對劉慶思治療POP的用藥進行了數據挖掘，從用藥歸經頻次、核心藥物組合統計來看，其遣方用藥從肝、脾、腎入手，多采用補益肝腎藥、健脾益氣藥、活血化瘀藥治療POP。

3.1.1 從腎論治《醫經精義》曰：“腎藏精……髓充者則骨強”。骨骼生長依賴骨髓滋養，精生髓，故腎中精氣充沛，骨骼才能充實有力[5]。《景岳全書》提出“骨枯而髓虛……發為骨痿”。腎虛導致腎精不足，骨髓乏源，骨骼失養，致骨骼痿弱無力[12]。劉慶思教授認為，骨強有賴于髓足，髓足有賴于精足，精虧、髓空、骨弱則發為骨痿，POP與性腺功能的相關研究亦可佐證腎與POP的發生發展密切相關[13]。故POP的治療需從補腎入手，腎充實后骨方有生氣。

3.1.2 從脾論治 人體之精稟受于父母的先天之精，需脾所化生的后天之精的充養。劉慶思教授認為，脾為后天之本，主腐熟水谷，運化精微，精有所藏，則骨有所養；脾虛則腐化無能，運化不足，精微生化無源，骨骼失養，髓空而脆，而發為骨痿。這與“骨肉不相親”理論相一致[14-15]，《靈樞·經脈》認為：“足少陰氣絕，則骨枯。少陰者，冬脈也，伏行而濡骨髓者也，故骨不濡，則肉不能著也；骨肉不相親，則肉軟卻；肉軟卻，故齒長而垢，發無澤；發無澤者，骨先死。”劉慶思教授認為，脾胃后天充足，滋養先天，可使骨骼肌肉壯實飽滿。若后天匱乏，運化乏力，精液不達百骸，易發生骨枯肉痿。現代研究[16]發現，骨骼組織的相關因子可參與調控肌肉，肌肉分泌的相關因子同樣也可參與調控骨骼，肌肉萎縮、肌力下降和肌肉功能減退可致骨密度下降。

3.1.3 從肝論治《景岳全書》認為：“筋有緩急之病，骨有痿弱之病”。劉慶思教授認為，POP的發病與肝同樣密切相關[17]。肝藏血，腎藏精，肝腎同源，精血互化[18]。肝腎為精血之源，精血濡潤則骨骼強健；肝腎虧虛，精血乏源則髓枯筋痿。劉慶思教授認為，肝血虧虛，無以充養骨髓，髓枯筋燥，發為痿廢；肝氣乘脾，脾為后天之本，脾失健運則氣血乏源，筋骨失養；肝氣郁滯，繼而出現氣血瘀滯，致沖任失常，月經紊亂，甚則閉經，進而加劇POP的發生發展[19]。《臨證指南醫案》指出：“女子以肝為先天，以血為本”。POP多見于絕經后女性，這也證明肝與POP有著密切的關系。

3.2 用藥平和，“活血化瘀”貫穿始終劉慶思教授指出，POP的病機特點為本虛標實，臟腑虛為本，血瘀為標[20]，多虛多瘀為本病之特征。本研究新處方組合的藥物配伍結果顯示，補益肝腎藥、健脾益氣藥均與活血化瘀藥配伍。血瘀既是POP的病理產物，同時也是POP的致病因素。氣血乃人體之根本，POP患者的肝、脾、腎臟腑功能失調，氣血不足，不榮則痛；氣虛不足以運血通脈，或因骨折致筋骨損傷，形成瘀滯之癥，不通則痛。腰背疼痛，脈絡瘀阻，精微輸布不暢，則進一步加劇臟腑虛損，致氣血乏源，骨髓失養，骨松髓枯更甚，致使POP不斷加重。現代醫學研究[21]發現，骨代謝與血瘀之間存在著聯系，血瘀可阻礙骨內正常微循環，致骨內代謝功能下降，則骨吸收與骨形成的功能失衡，從而引發POP。

劉慶思教授在治療POP時，針對POP“多虛、多瘀”的特點，用藥平和精準，將活血化瘀法貫穿始終。從本研究四氣五味的統計結果來看，劉慶思教授治療骨質疏松癥多使用性溫及味甘的中藥，用藥平和。用藥頻次居前4位的藥物分別為甘草、大棗、三七、丹參，其中甘草、大棗健脾益氣，藥性平和，三七、丹參均為活血化瘀藥。胡廣等[22]的研究發現，三七總皂苷作為三七的有效成分，可通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路，改善去勢大鼠骨密度，促進骨折愈合。梅凡等[23]的研究發現，丹參注射液可以通過調節骨代謝平衡和血脂水平，對小鼠骨質疏松癥合并動脈粥樣硬化癥具有一定的緩解作用。

萬雷等[24]的研究發現，POP主要可分為脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣滯血瘀3個證型，這與劉慶思教授診治POP患者的主要證型基本吻合。近年來的相關診療指南[25-26]指出，POP具有“本虛標實”的疾病特點，其內治方藥有右歸飲、左歸丸、補腎活血湯，這與劉慶思教授主張的POP病機“多虛多瘀”，治療從“脾、腎、肝”論治，以“補腎益精、健脾益氣、活血化瘀”為基本治法，用藥平和，活血化瘀貫穿始終的診治思路一致。

綜上，本研究運用中醫傳承輔助平臺（V2.5）對名老中醫劉慶思教授治療POP的中藥處方進行數據挖掘，結果驗證了劉慶思教授治療POP從“脾、腎、肝”論治、用藥平和、活血化瘀貫穿始終等辨治特點。劉慶思教授治療POP的用藥經驗可為中醫藥防治原發性骨質疏松癥提供思路。