非侵入性腦刺激治療產后抑郁的研究進展*

孫 星，董香麗△，孫偉銘，蔡雨欣，張高寧，袁 沁，袁也豐3,

（1.南昌大學第二附屬醫院，江西南昌 330006；2.南昌大學醫學院，江西南昌 330006；3.南昌大學第一附屬醫院，江西南昌 330006）

產后抑郁（Postpartum depression,PPD）是一種抑郁狀態，可在分娩后4 周內開始，表現為悲觀、沮喪、焦慮和恐懼，嚴重的還會產生自殺行為，甚至還有殺嬰傾向[1]。如果患有PPD 的女性未能及時接受治療，不僅危害自身身心健康，還會影響家庭幸福和諧。PPD 會影響分娩結果和新生兒健康，包括會導致自然流產、胎兒死亡、早產、新生兒低出生體重、新生兒心血管畸形、新生兒肺動脈高壓、癲癇發作、長期自閉癥、新生兒期Apgar 評分較低，以及發育不良和情緒不良的風險，從而出現嬰兒未來自尊下降，降低學業成績，損害社會界限的建立，增加兒童時期抑郁的雙重風險[2-3]。因此，PPD 的治療必須引起重視。婦女在妊娠和生產期間都有發生嚴重的心理疾病的風險，發達國家有15%的女性在產后出現抑郁癥狀，發展中國家的女性出現PPD 的比例達15%～28%[4]。Roland 最早提出了PPD 的概念，隨著醫學水平的不斷發展，學者們對PPD 的認識不斷加深。目前認為PPD 并非獨立存在的疾病，其表現為發生在婦女生產后這一特殊時間段的抑郁障礙，產前抑郁障礙持續到產后或在產后復發也被認為是PPD[4]。

目前針對PPD 常規的康復治療方法包括心理治療、藥物治療和物理治療[4]。心理治療由于見效慢、缺乏標準化的操作和醫療資源的不足使其在臨床中推廣并應用起來困難重重[4]；藥物治療常常在臨床上產生一些不良反應，并且產后患者處于哺乳期，對嬰兒會產生不可避免的影響，藥物劑量的不足或用藥時間的不定都會使病情反復發作[4]，而物理治療效果顯著且不良反應較少。

非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation,NIBS）作為一種新的治療技術，其對腦部功能的治療具有無痛、無創、便捷、安全、有效等優點，臨床應用非常廣泛，對于一些病情較重、病程較長且容易復發的患者，應用NIBS 進行治療就具有一定的優勢。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）就是NBIS 技術中較為典型的兩種[4]。鑒于NIBS 在抑郁癥的治療以及相關神經康復中都有一定的進展并取得了一頂的成果，這為學者們治療PPD 開啟了思路。本研究結合了近年來國內外的研究成果，詳細對NIBS 治療PPD的基本原理和作用機制進行概述，并討論起在臨床的應用進展，分析TMS和tDCS對PPD的作用效果，以此為PPD的患者進行有效的治療提供參考。

1 基本原理

1.1 經顱磁刺激技術的基本原理

TMS 是通過顱外的時變磁場和感應磁場之間的相互作用，刺激腦部神經加速腦部代謝的一種電生理技術。TMS 刺激裝置由電容器和感應器構成。電容器中的電荷短時間大量放電從而使感應器中的感應線圈產生短時間的時變磁場，在腦內產生反向感應電流。大量的椎體神經元被皮層內的電流鎖激活，使神經元出現去極化，從而使電生理和其功能產生進一步的變化，最終使腦功能得到短暫的興奮或者抑制，同時皮質也可以產生并維持長時間的可塑性改變[5]。TMS的刺激模式主要包括了單脈沖TMS（singlepulse TMS,sTMS）、雙脈沖TMS（paired-pulse TMS,pTMS）和重復性TMS（repetitive TMS,rTMS）三種，其中rTMS 在臨床中運用最為廣泛[5]。研究證明，rTMS 的不同頻率對大腦皮質起到不同的調節作用，低頻rTMS（＜1Hz）減緩皮層興奮性起到抑制的作用，對幻聽有很好的治療作用；高頻rTMS（≥3Hz）增強皮層興奮性，能治療精神性疾病[6]。但是rTMS在研究中發現會引發癲癇，但目前為止還未有其他副作用的報道[7]。

1.2 經顱直流電刺激技術的基本原理

tDCS 是一種利用微弱電流調節大腦皮質神經細胞活動，刺激大腦皮層興奮性的非侵入性技術，其使用恒定且低強度的電流來調節大腦皮質神經元，通過強直刺激提高大腦的可塑性。tDCS刺激裝置由陰極電極、陽極電極、設置刺激類型輸出的控制設備和供電設備構成。tDCS有三種刺激方式，分別為陰極刺激、陽極刺激和雙極刺激。陰極刺激起抑制作用，降低神經元興奮性；陽極刺激起興奮作用，增強神經元興奮性；雙極刺激則可產生均衡左右大腦半球皮層興奮性的作用[5]。研究證明，神經元通過放電頻率改變對靜態電場起反應，當tDCS的陽極靠近神經元胞體或樹突時，神經元自發放電增加；而電場方向顛倒時神經元放電減少[7]。tDCS技術與TMS 技術的不同之處在于，tDCS 不會刺激誘導所有神經細胞產生動作電位，它影響的只是處于活動狀態的神經元，起到神經調節作用[8]。tDCS也不同于其他作用于大腦和神經的傳統電刺激技術，它不會導致神經元細胞自發放電，也不會產生離散效應，例如與傳統刺激技術相關的肌肉抽搐[7]。

2 作用機制

2.1 經顱磁刺激技術促進產后抑郁恢復的作用機制

目前TMS治療產后抑郁仍處于探索階段，其確切療效及具體機制還需進一步研究。磁場刺激儀作為一種中樞和外周神經組織的刺激器，具有無創性，其利用電磁感應原理，由儲能電容向刺激線圈快速放電，產生電流的磁場通過顱骨或其余組織感應出生物電流，刺激大腦和外周神經，引起神經細胞興奮。神經細胞的活動產生一系列生物效應，是磁場刺激作為診斷和治療研究儀器的基礎[9]。1985年，Barker 等學者首先創立出一種rTMS 刺激法，其通過短暫強大的磁場脈沖重復施加在皮層上，線圈產生的磁場可以穿越頭皮和顱骨，在皮層上誘導出電流，引起神經元興奮，通過改變皮層興奮性可成功治療抑郁癥[10]。在20 世紀90 年代早期，研究表明，通過額葉皮質上重復的、快速的TMS 可以喚起人的長期情緒變化[11]。功能影像學研究表明抑郁癥患者左側前額葉活動降低更為明顯，而前額葉皮層與眾多腦區聯系廣泛，是中樞神經最復雜的高級部位，因此前額葉功能下降可能是導致PPD 發生的重要原因之一[12]。rTMS 治療的有效性和安全性和刺激的位置有很大關系，治療抑郁癥通常會采用雙側刺激，高頻刺激前額葉背外側區的左側，低頻刺激右側，達到雙相調控前額葉背外側的神經功能，活化刺激區的神經網絡的作用[13]。

2.2 經顱直流電刺激技術促進產后抑郁恢復的作用機制

tDCS是通過放置在頭皮的兩個電極，使用微弱的極化直流電作用于大腦皮質，通過改變其電流強度、刺激部位和極片的面積達到不同的刺激效果[8]。研究發現，tDCS對皮質興奮性的調節在于其刺激極性的不同，陽極刺激使皮層興奮性提高，陰極刺激則使皮層興奮性降低。直流電的陰極靠近神經細胞或樹突時，靜息電位閾值升高，神經元放電減少；陽極則使靜息電位閾值降低，神經元放電增加[8]。在tDCS 治療中，其刺激的主要部位是左側前額葉及背外側，因為腦前額葉與中樞及其余腦部位有著非常廣泛密切的聯系，腦前額葉在腦的信息接收和處理上起著關鍵的組織、指導和調節的作用，使中樞神經系統整體機能和諧一致[8]。在產后抑郁的治療中，tDCS 通過陽極刺激左前額葉背外側，使該區域與其他皮層聯系的興奮性增強，達到調節焦慮和抑郁情緒的作用[14]。

3 臨床研究及效果

3.1 TMS對PPD的臨床研究及效果

本文以經顱磁刺激/transcranial magnetic stimulation、非侵入性腦刺激技術/noninvasive brain stimulation、產后抑郁/postpartum depression 為主要檢索詞，檢索了中國知網、萬方、Pubmed、Web of science等數據庫，從2010年開始已有不少相關臨床試驗的報道，現將TMS 治療PPD 的相關現有文獻整理如下。見表1。

表1 TMS治療PPD的相關臨床試驗的報道

這些研究都證實了TMS 可能明顯改善PPD 患者的相關癥狀，但是目前能夠參考的數據不多，文獻研究仍然較少，TMS作為PPD 的治療技術在刺激參數和方法上仍有差異。2013 年美國精神病學會（American Psychiatric Association,APA）年會上提到，TMS 在難治性抑郁患者急性期癥狀的治療上有很大幫助，效果持續時間可長達一年[4]。同時，國內學者[6,9,10,12,15-30]設計了不少rTMS 聯合藥物或其他治療方法治療產后抑郁的試驗，試驗表明在原先藥物等治療方法的基礎上結合TMS 對PPD 患者的治療效果更好，例如rTMS 聯合腦波同步療法、認知干預、抗抑郁藥、電針等方法，都得到了更加顯著的治療效果，以此可以提示TMS可能對于PPD的治療有顯著的成效，國外學者Gaynes BN等人還發現rTMS對耐藥抑郁癥患者有效[31-32]。

TMS 的不良反應和不良事件方面。TMS 治療中最常見的不良反應是刺激部位產生疼痛以及頸、頭部疼痛，刺激部位的疼痛被認為是刺激到淺表神經或面部肌肉所導致，頸部疼痛被認為是治療期間長期處于不舒服的姿勢有關，頭痛可能與刺激局部頭皮使腦血流量發生變化有關[33]。但在臨床中很少因這些疼痛而停止治療，對此不良反應可用止痛藥予以改善，或者降低治療的強度。另外，Counter 等人指出在家兔實驗中，家兔由于TMS脈沖產生強烈點擊噪聲而出現永久性的聽力損傷，研究證實在使用適當保護措施的前提下，TMS 治療對聽力功能未見明顯的損傷[34]。Simon Kung 等人在一次試驗中提到rTMS 引起患者視網膜裂孔，可能與線圈放置的位置過前有關[35]，這也提示治療人員需具備專業的治療技術。誘發癲癇是rTMS 最嚴重的急性不良反應，現有數據表明癲癇的發生率很低，被認為相當于抗抑郁藥物治療的自發性癲癇的發生率（0.1%～0.6%），明確的是使用高頻和更密集的治療方案可能會增加癲癇發作的風險[33]。在前額葉皮層刺激下，誘發癲癇發作的風險可能較小[34]。目前為止，癲癇狀態還沒有被證實為rTMS 的副作用，患者似乎也沒有增加進一步癲癇發作的風險[36]。

對于TMS治療孕婦是否不利于胎兒健康，目前的證據還不充足，僅限于告知理論上風險低，因為TMS 治療中磁場快速消散，胎兒與線圈也有一定的距離[33]。Dongjun Zhang等[37]對3例懷孕期間患有抑郁癥的婦女使用TMS 治療，3 位患者都生下了健康的嬰兒，其中2位在哺乳期間繼續治療，未見嬰兒出現不良反應；Xiaoming Zhang 等人[38]對一名懷孕14周并患有嚴重抑郁癥狀的婦女使用TMS治療，第一個療程治療部位為左側背外側前額葉，使用1HZ 的強度，1 次/d，連續治療2 個星期，第二個療程治療部位為右側背外側前額葉，其余參數與第一個療程一致，第三個療程治療方法與參數與第二個療程一致，漢密頓抑郁量表（Hamiltons Rating Scale for Depression,HRSD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton rating scale for anxiety,HRSA）顯示患者情況有所好轉，并生下一名健康的嬰兒。

3.2 經顱直流電刺激對產后抑郁的臨床研究及效果

tDCS 對產后抑郁的治療研究迄今為止數據較少。現將tDCSS 治療PPD 的相關現有文獻整理如下，見表2。

表2 tDCS治療PPD的相關臨床試驗的報道

這些研究都證實了tDCS 可能明顯改善PPD 患者的相關癥狀，且聯合其他療法的治療可能效果更為顯著。但是目前能夠參考的數據不多，文獻研究仍然較少，治療技術在刺激部位、參數和方法上仍有差異，整體樣本量偏小，還需要大量實驗進一步證實其治療效果。

tDCS 的不良反應和不良事件方面，Csaba Poreisz 等人[41]分析了來自102 個參與者的567 次tDCS治療后的不良反應，最常見的不良反應是輕度刺痛，70.6%的受試者在刺激期間治療部位有刺痛感，7.8%在刺激后有刺痛感；中度疲勞是第二常見的不良反應，35.3%的受試者在tDCS 治療期間感到疲勞，22.6%在tDCS 治療后感到疲勞；刺激期間治療部位出現瘙癢感的比例為30.4%，刺激后為14.9%；21.6%的受試者在刺激期間有輕微的灼傷；在刺激過程中，4.9%的受試者在治療過程中感到緊張或過度興奮，而結束治療之后則無；只有3名（2.9%）健康參與者在刺激后2 小時內出現惡心；在刺激過程中或刺激后，所有受試者的視覺知覺均未發生任何改變，或處于過度活動狀態。一項隨機對照試驗已經在2014 年7 月評估在中度至重度抑郁癥孕婦中試用tDCS的可行性，研究發現，tDCS對健康志愿者的自主神經功能、通氣率或核心體溫沒有影響[20]，因此，局部刺激刺激對胎兒沒有理論上的風險，此外，這也是一種無障礙的治療方案。

3.3 TMS與tDCS治療效果相比較

目前TMS 治療產后抑郁的數據多于tDCS，尤其關于TMS 抗抑郁的治療效果已經有了明確的答復。Herrmann等人分析rTMS治療抑郁癥相關文獻報道（包括33 組共877 例患者），rTMS 治療抑郁癥的效應值可達0.71，rTMS治療抑郁癥有效率可達到33.6%[7]。目前關于tDCS 抗抑郁治療的研究較少，已有的研究表明采用雙極法刺激左側前額葉皮層背外側可以有效改善抑郁癥狀[3,14,39,40]。TMS 和tDCS 兩種刺激技術各有優缺點，但TMS 和tDCS 哪種治療對產后抑郁的治療效果更好，因研究數量較少、各實驗設計方式存在較大的差異和缺乏長期隨訪而難以得出明確的結論。對于這兩種治療方式的治療效果，考慮到治療方式的差異和變量的復雜性，目前難以看出顯著區別。

4 分析與展望

現有的文獻研究表明，TMS 和tDCS 兩種技術在治療產后抑郁上都有一定的成效，這些技術將來會廣泛運用于臨床，產后抑郁不再是困擾患者與醫學人員的一項難題。在中樞神經系統疾病的診療、評價和監測上，TMS 具有的檢測和調節大腦皮質活性的作用有著重要意義，并且還可提供疾病病理生理機制方面的重要信息。而tDCS 則具有更高的安全性、簡便性、經濟性和無侵害性，且目前尚未發現誘發癲癇發作的報道，但其相關研究仍較少，多集中在臨床治療范圍。這兩種技術治療產后抑郁目前所能查閱到的文獻量并不多，其刺激參數和刺激方法仍然沒有統一標準，關于此問題還需要做進一步的研究。

隨著社會生活壓力不斷增加，產婦的精神壓力也在不斷增高;并且由于國家二孩政策的放開，高齡產婦人群將越來越多，這也是產后抑郁發生的一個重要危險因素。產后抑郁人數持續增加，尋找效果明顯且耗費時間短的治療技術迫在眉睫，未來應在符合醫學倫理和和安全的前提下展開更多的隨機對照實驗，除此之外，對于目標人群的篩選要更為嚴格和明確，避免實驗結果的偏差。只有經過大量的樣本和確切的實驗數據，才能得到更為精準的治療，給患者提供最佳的治療方法與刺激參數，以此提高非侵入性腦刺激對產后抑郁的治療效果。