PD-1/PD-L1抑制劑聯合適形調強放射治療對中晚期直腸癌患者生存時間及不良反應的影響*

榮麗雯 凌華 何雨歆 袁夢珍 張軍

(成都市第三人民醫院腫瘤二科，四川 成都 610000)

直腸癌是常見的消化道腫瘤，近年來隨著國民飲食習慣的改變，發病率呈上升趨勢[1]。直腸癌位置深入盆底，解剖關系復雜，手術不易徹底切除，且術后有機率復發[2]，由于其癥狀不明顯，起病隱匿，就診時大多已經發展到中晚期。中晚期直腸癌浸潤程度較廣，已經錯過手術最佳時機，即便手術，術后復發率也較高[3]。隨著放療技術的發展，適形調強放射治療是新型的三維適形放療技術，由于其三維適形特點，定位更加準確，并且射線聚集能力更強，能夠適應照射野性狀，調整高劑量區劑量分布，均勻分布照射靶區內劑量強度[4]。程序性死亡分子1(PD-1)及其配體(PD-L1)信號通路可介導腫瘤的發生發展，此通路激活可對T細胞功能產生負向調節，使腫瘤細胞發生免疫逃逸[5]。本研究通過應用PD-1/PD-L1抑制劑及適形調強放射治療，探究其對中晚期直腸癌患者生存時間及不良反應的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月～2018年2月我院收治的136例中晚期直腸癌患者隨機均分為觀察組、對照組，各68例。納入標準：①經過直腸活檢病理學確診，臨床TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期者。②預計生存期≥3個月者。③Karnofsky功能狀態評分≥80分。④患者自愿且簽署知情同意書。排除標準：①重要臟器功能不全者。②合并腸梗阻或腸梗阻傾向者。③合并其他系統腫瘤者。④不適合放療和免疫治療者。⑤精神疾病、認知障礙或無法正常溝通者?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均給予適形調強放射治療，患者取仰臥位，雙手抱頭，用負壓成型墊塑形，在體表做標記，CT模擬定位勾勒腫瘤靶區和危險器官。采用軟件重建CT掃描圖像，在腫瘤靶區向外擴大5～10 mm作為計劃靶區，從6～8個共同照射野，90%等劑量曲線包繞99%腫瘤靶區的體積，計劃靶區邊緣的處方劑量為50～60 Gy，每天或隔天1次。觀察組在對照組基礎上采用納武利尤單抗治療，每次劑量為3 mg/kg，靜脈滴注1 h，每2周用藥1次，直到患者出現不耐受或疾病進展。所有患者出現不良反應時均給予對癥治療。

1.2.2 指標檢測方法 治療前及治療3個月后檢測抽取患者晨起空腹外周靜脈血適量，離心后留取上清液，采用酶聯免疫吸附法測定脂肪酸合成酶(FAS)、腫瘤M2丙酮酸激酶(TuM2-PK)水平。

1.3 評估標準

1.3.1 療效 治療3個月后采用實體瘤客觀療效評價標準(RECIST)[6]，完全緩解(CR)：所有病灶消失4周或以上。部分緩解(PR)：病灶縮小超過30%達4周或以上。病灶穩定(SD)：病灶未縮小30%以上或擴大20%達4周或以上。疾病進展(PD)：病灶擴大20%達4周或以上?？傆行?CR率+PR率。

1.3.2 生活質量 采用卡諾夫斯基健康狀況量表(KPS)[7]，總分100分，分數越高表示健康狀況越好。生活質量自評量表(QOL)[8]，總分100分，分數越高表示健康狀況越好。

1.3.3 不良反應 采用WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準[9]評定，包括胃腸道反應、肝功能損傷、腎功能損傷、骨髓抑制、周圍神經毒性，分度標準為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 觀察指標 比較兩組療效，比較兩組治療前及治療3個月后疾病相關因子(FAS、TuM2-PK)、生活質量(KPS、QOL)水平，比較兩組生存率、不良反應發生情況。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計數資料以率(%)表示，組間對比進行2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，計量資料以表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，同組不同時采用配對樣本t檢驗，P<0.05為有差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較[n，n(×10-2)]Table 1 Normal information between the two groups

2.2 兩組療效比較 治療3個月期間兩組患者均無死亡，兩組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較[n，n(×10-2)]Table 2 Comparison of efficacy between the two groups

2.3 兩組疾病相關因子比較 治療3個月后，觀察組FAS、TuM2-PK水平明顯低于治療前及同期對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組FAS、TuM2-PK水平比較Table 3 Comparison of levels of Fas and TuM2-PK between the two groups

2.4 兩組生活質量比較 治療3個月后，觀察組KPS、QOL評分明顯高于治療前及同期對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組KPS、QOL評分比較分)Table 4 Comparison of scores of KPS and QOL between the two groups

2.5 兩組生存率比較 觀察組第1年生存率、第2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)；兩組第3年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組生存率比較[n(×10-2)]Table 5 Comparison of survival rate between the two groups

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of occurrence of adverse reactions between the two groups

3 討論

直腸癌主要臨床癥狀為便血、排便習慣改變等，會導致患者貧血、消瘦、腹脹腹痛、便秘，嚴重影響患者生活質量及生命安全[10]。隨著三維適形放療、調強放療等放療技術的發展，此類現代放療技術逐步成熟，可應用于臨床[11]。近年，免疫治療為腫瘤研究的熱點，其主要機制是作用于人體免疫系統，通過調節免疫系統功能，增強機體對腫瘤的免疫能力，以自身免疫反應殺滅腫瘤細胞[12]。

適形調強放療是傳統放療的改進方法，其能夠將熱量和離子束聚焦于病灶部位，同時調節腫瘤靶區與鄰近敏感器官劑量的強度，即使是不規則的靶區也可以接受精確的照射，效果更為精準，腫瘤區域保持治療照射量的同時減少臨近敏感器官的照射量，減輕對正常組織的損傷[13-14]。免疫逃逸是腫瘤細胞難以清除的重要原因之一，PD-1通過多種機制參與腫瘤細胞的免疫逃逸[15]。PD-1在人體細胞免疫細胞的表面廣泛表達，主要包括激活的各類淋巴細胞、樹突狀細胞等[16]。有研究發現，PD-1的水平上升會增加白細胞介素-10的分泌，進而介導細胞毒性T淋巴細胞(CTL)凋亡[17]。并且PD-1/PD-L1可影響T細胞能量代謝，使CTL能量耗盡，提前凋亡[18]。本研究聯合應用PD-1/PD-L1抑制劑與適形調強放射治療，結果顯示兩組治療后療效比較無顯著差異。呂厚寬等[19]的研究結果顯示，給予PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌獲得良好療效，明顯優于給予多西他賽化療的對照組。筆者分析可能是因為本研究對照組患者給予適形調強放療本身具有良好療效，加之納入的樣本量較小，因而組間差異不明顯。但本研究結果中，治療3個月后觀察組KPS、QOL評分明顯高于治療前及同期對照組，提示PD-1/PD-L1抑制劑聯合適形調強放射治療在改善中晚期直腸癌患者生活質量方面有更為明顯的效果。

FAS是正常人體組織中表達較低的因子，能夠維持腦、肝、肺等組織器官代謝過程對脂肪酸的需要[20]。當細胞出現癌變時，由于其對脂肪酸和某些脂質需求增加，因此FAS處于過量表達狀態[21]。TuM2-PK是幾乎不在正常細胞中存在的因子，其主要存在于腫瘤細胞中，惡性腫瘤異常能量代謝是TuM2-PK水平升高的主要原因，當腫瘤壞死或轉移時，會被釋放入血，因此調控TuM2-PK能夠抑制腫瘤細胞代謝[22-23]。本研究中，結果顯示治療后觀察組FAS、TuM2-PK水平明顯較低，分析其原因，生理狀態下，PD-1/PD-L1信號通路能夠保持自身組織抗原的免疫耐受性，降低在炎癥反應中的過度免疫反應，避免機體對自身組織器官產生損傷，維持機體免疫平衡，進而阻斷腫瘤免疫逃逸，殺滅腫瘤細胞，降低FAS、TuM2-PK水平[24-25]。對比兩組患者3年生存率，結果顯示，第1年及第2年觀察組生存率明顯較高，說明PD-1/PD-L1抑制劑聯合適形調強放射治療能夠有效提升中晚期直腸癌患者生存時間，而第3年兩組生存率比較差異無統計學意義，可能是因為本研究納入的直腸癌患者為中晚期，腫瘤組織浸潤廣泛，因此臨床治療達到的效果有限。由此可見PD-1/PD-L1抑制劑為腫瘤患者長期帶瘤生存提供可能，未來還需繼續探尋如何安全有效的與其他治療手段相結合，提高腫瘤患者生存質量并延長生存期。安全性方面，本研究也進行初步觀察，結果顯示不良反應發生情況比較差異無統計學意義，說明加用PD-1/PD-L1抑制劑安全性較高。

4 結論

PD-1/PD-L1抑制劑聯合適形調強放射治療在中晚期直腸癌患者中應用效果良好，對于延長患者生存時間、改善生存質量有較好作用，且安全性較高。