基于SEER數據庫構建初診結直腸癌腦轉移患者的生存預測模型*

李莉 柯亞妮 謝杰斌 龐月珊

(1. 南充市中心醫院老年科，四川 南充 637000；2. 南充市社會福利中心，四川 南充 637000；3. 川北醫學院附屬醫院胃腸外科，四川 南充 637002)

腦轉移作為結直腸癌的終末期事件，其發生率約3%～9%[1-3]，既往較少受到關注，多數研究存在病例數量少、時間跨度長、結果差異大等特點，且對其生存率預測鮮見報道。隨著結直腸癌患者生存期的延長和影像診斷技術的進步，近年來研究顯示結直腸癌患者出現腦轉移機率有逐漸增加趨勢[2，4]，為讓醫師更好掌握患者的預后狀況并制定個體化的治療方案，同時也為了讓患者和家屬對病情有更清楚地認識和理解，對結直腸癌腦轉移患者預后危險因素的研究和生存預測模型的構建有重要意義。本研究通過回顧性分析 SEER數據庫2010～2016年初診發生腦轉移結直腸癌患者的臨床資料，分析同時性腦轉移患者的預后危險因素，并建立列線圖預測患者的生存率，同時進行內部驗證其準確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 SEER數據庫收集了來自美國18個州百余萬癌癥患者的臨床信息，SEER數據庫是多中心、大樣本且基于現實事件的數據庫，具有較高的可靠性。研究前本研究獲得了使用該數據庫的權限(Reference Number 11112-Nov2019)。本研究中使用國際腫瘤學疾病分類第三版(ICD-O-3)組織學代碼8140/3(腺癌，NOS)，8144/3(腺癌，腸型)，8210/3(腺瘤樣息肉的癌)，8211/3(管狀腺癌)，8255/3(混合亞型腺癌)，8260/3(乳頭狀腺癌)，腺癌8263/3(腺癌、管狀腺瘤)，8480/3(粘液腺癌)，8481/3(產生粘液性腺癌)和8490/3(印戒細胞癌)確定直腸腺癌，同時使用SEER*stat8.3.8軟件從SEER數據(最后更新日期2020年11月)提取結直腸癌腦轉移患者臨床病理及治療相關信息。 納入標準：2010～2016年，經病理證實的原發性、非多源結直腸癌患者。排除標準：①人口信息未知，包括性別、年齡和種族。②肝、肺、骨轉移情況未知。③治療信息未知的，是否手術、是否放化療等。④原發腫瘤不明確(T0)的患者。⑤隨訪信息不完整和生存期為0天的患者。

1.2 統計學分析 利用 X-tile 3.6.1軟件獲得診斷年齡的最佳截斷值，采用SPSS 22.0和R軟件進行統計分析和作圖。用Kaplan-Meier計算生存率，單因素生存分析采用Log-rank法，納入所有影響預后的因素通過多因素Cox比例風險模型分析總生存期(Overall survival，OS)的獨立預后因素，基于獨立的預后因素用R軟件的survival、rms和survival ROC包建列線圖、校正曲線、ROC曲線并計算C-index。所有檢測均為雙側，P< 0.05為差異有統計學意義。OS定義為從診斷到腫瘤導致死亡的時間，為本研究的終點。

2 結果

2.1 流行病學特征 從SEER數據庫共檢索出2010年～2016年經病理確診的原發、非多源結直腸癌腦轉移患者480例，排除骨轉移情況未知25例，肝轉移情況未知6例，肺轉移情況未知9例，原發病灶不清(T0)3例，生存時間0天1例，隨訪信息不完整3例，最終納入433例。結直腸癌腦轉移患者的中位生存時間為4個月；半年及1年的生存率分別為(41.3±2.4)%和(27.7±2.3)%。其中34～74歲占82.91%，75～91歲占17.09%，以白人為主，占 80.14%，而黑人和其他種族占19.86%。納入男性患者232例占53.58%，女性201例占46.42%；結腸癌患者297例數占68.59%，直腸癌患者136例占31.41%。X-tile 軟件獲得年齡的最佳截斷值為75歲(χ2=40.04，P<0.001)。

2.2 影響預后的單因素分析 單因素分析結果顯示年齡，腫瘤位置，CEA，手術，放療、化療均是初診結直腸癌腦轉移患者的預后危險因素(P<0.05)，而性別、組織分化程度、T分期和N分期則與預后無顯著相關性(P> 0.05)，見表1。

表1 433例直腸癌腦轉移患者預后單因素分析結果Table 1 Univariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.3 影響預后的多因素分析 將影響預后的因素全部納入多因素分析，結果顯示手術、化療、合并骨轉移、高齡、CEA都是其預后獨立危險因素(P<0.05)。其中是否化療是影響預后的主要因素，未化療患者的風險比(Hazard Ratio，HR)是化療患者的2.986倍；其次手術是影響預后的保護因素，未手術患者的HR是手術患者的1.409倍；CEA陽性患者的HR是CEA陰性的1.506倍；年齡小于75歲及不合并骨轉移是影響患者預后的保護因素，HR分別為0.599和0.743；而放療、腫瘤位置及合并肝肺轉移則不是影響預后的獨立危險因素(P>0.05)。見表2。

表2 433例結直腸癌腦轉移患預后的多因素分析結果Table 2 Multivariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.4 列線圖的構建與驗證 將多因素分析中的獨立預后因素納入模型構建，同時考慮到CEA對結直腸腫瘤有較高的預測價值，且CEA陽性時P<0.05，故也將其納入模型構建。最終列線圖中每個項目的風險得分，見圖1。風險評分以化療所占比例最大，其次為年齡期和CEA。已建立的列線圖的C-index為0.749(95% CI：0.726～0.772)，半年的曲線下面積(AUC)為0.828，1年的AUC為0.788。校準曲線顯示列線圖預測與實際觀察的半年和1年生存率有很好的一致性，表明模型有良好的預測效果。見圖2。

圖1 初診結直腸癌腦轉移患者的列線圖Figure 1 The nomogram for brain metastasis in newly diagnosed colorectal cancer

圖2 ROC曲線和校正曲線Figure 2 The ROC and calibration curves

3 討論

結直腸癌患者在初診時最常見的轉移部位是肝、肺，腦轉移發生率極低[3，5-6]，故單中心病例數量少，目前國內外對結直腸癌腦轉移的研究主要集中在術后繼發腦轉移的危險因素預后分析[3，7]，而對初診結直腸癌腦轉移患者研究國內僅有少量報道，研究認為腦轉移灶數目、CEA水平、治療方式、KPS評分及年齡等是影響患者預后的因素[8]，但無相關生存預測模型建立。本研究從SEER數據庫提取結直腸癌腦轉移患者的臨床病理及治療相關信息，通過列線圖構建了初診結直腸癌腦轉移患者的生存預測模型。研究結果表明，初診結直腸癌腦轉移患者預后較差，與既往報道的1年生存率29%基本一致[8-11]。本研究提示年齡、骨轉移、手術、化療及CEA是影響初診結直腸癌腦轉移患者預后的獨立危險因素，基于這些危險因素建立的列線圖預后預測模型，表現出較好的預測價值，可作為初診結直腸癌腦轉移患者的個體化治療的工具。

對于結直腸癌腦轉移患者其影響預后的因素與局部進展期結直腸癌患者影響預后的因素存在很多不同。影響進展期結直腸癌預后的重要因素有T分期、N分期、細胞分化程度及性別等[11-14]，但在本研究中對初診結直腸癌腦轉移患者生存無明顯影響，而合并肝、肺、骨轉移的患者其預后存在顯著差異。原因可能兩方面：①既往研究的T、N分期來源于術后病理的精準T、N分期，而本研究對象僅有34.4%行手術治療，大多數患者的T、N分期來源于影像學診斷，這可能影響了T、N分期預后的判斷價值。②T、N分期及細胞分化程度等對患者生存的影響主要是通過影響其遠處器官轉移或局部復發的率，而當患者已經出現遠處器官轉移時，影響患者生存的主要因素則為器官功能，受累的器官越多，殘留的功能越差，其預后也就越差，這符合既往研究成果[15]。

化療是晚期結直腸癌患者姑息治療的重要方法之一，如患者能耐受化療，其生存獲益將明顯增大[16]。本研究表明化療是初診結直腸癌腦轉移患者獨立的預后因素，如不行化療，或者的死亡風險將增加2.986，這與既往研究結果一致[17]，故對于能耐受化療的患者應建議化療。放療是腦轉移瘤的主要治療手段之一[18]，本研究提示單因素分析表明接受放療的患者其生存將明顯受益，但在多因素分析中放療不是其獨立的預后因素，這可能與腦轉移患者同時合并其他器官轉移(327/433，75.52%)有關。局部治療雖能提高患者的生存率[19]，但同時合并多器官轉移的患者很難獲益，放療的對患者生存率的影響還需要行前瞻性的研究進行驗證。

手術作為目前唯一能治愈進展期結直腸癌的重要治療方案，在晚期結直腸癌患者中仍有價值[20]。首先對于合并梗阻的患者手術可以解決影響患者生命的急診事件[21]，晚期腫瘤原發灶的切除可以降低患者體內的腫瘤復發，延長患者的生存[20，22]，與本研究結果一致。但大部分終末期的患者營養狀況差，病情嚴重，手術風險大，故應根據患者預期生存率、家屬意見、醫院綜合條件等情況決定患者的治療方案。

列線圖作為患者生存預測的重要方法，目前在各個領域都有重要的應用[23]，它可以快速、簡單、直觀地得到患者的預后情況。事實上，腦轉移雖然是結直腸癌患者的終末期事件，但并非無治療價值，轉移灶的切除或立體定向放療仍能顯著延長患者的生存期[7，24-25]。如預測患者生存期長，給以激進治療仍可使患者獲益，如預測患者生存期短，醫生可以根據患者具體的預后信息調整治療方案，進行個體化治療。經過測試，本研究用患者就診時年齡、骨轉移、CEA及是否手術或行化療建立的列線圖對患者半年及1年生存率預測有較高的準確率，且一致性指數及ROC曲線下面積也證明其較高的準確，這些指標都無需特殊檢查即可獲得，簡單、無創、易行，對病情的準確掌握及治療方案的選擇有重要的意義。

本研究存在的不足:①雖然納入SEER數據庫2010～2016中的433例腦轉移患者，但其中有相當一部分患者T分期、N分期、腫瘤分化程度的信息缺失，且T、N分期評價的方式不一致，只有一小部分獲得手術治療的患者有病理的T、N分期，這可能影響對T、N分期預后價值的判斷。②與其他很多研究一樣，本研究結果難以避免的會受到患者的治療意愿的影響。 ③本試驗是基于數據庫的回顧性分析研究，有試驗本身的局限性，且研究人群主要為美國人，需要進行前瞻性隊列研究進一步驗證才能真正獲得充分證據。

4 結論

年齡、CEA、骨轉移、是否手術及化療是影響初診結直腸癌腦轉移患者預后的獨立危險因素，基于這些危險因素建立的列線圖預后預測模型，預測效果良好，可作為初診結直腸癌腦轉移患者的個體化治療的工具。