早期乳腺癌多基因檢測2022版ASCO指南解讀

李 詩，劉月平

乳腺癌是一組具有異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前傳統(tǒng)的病理診斷和組織學(xué)分型已不能滿足臨床診療及預(yù)后評估的需要。而激素受體(hormone receptor, HR)陽性/人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性型乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型，占乳腺癌分子亞型的60%，該型患者的臨床表現(xiàn)與基因復(fù)發(fā)風(fēng)險因素、絕經(jīng)狀態(tài)等是目前決定治療方案的重要因素。由于患者在分子水平上存在高度異質(zhì)性，對治療的反應(yīng)差異較大。因此，以基因表達譜和基因芯片為基礎(chǔ)的多基因檢測應(yīng)運而生，成為輔助乳腺癌治療策略選擇和預(yù)后風(fēng)險評估的重要因素。目前，乳腺癌多基因檢測已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)乳腺癌臨床實踐指南、中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)乳腺癌診療指南及中國抗癌協(xié)會(CACA)乳腺癌診治指南與規(guī)范等列為協(xié)助早期乳腺癌術(shù)后輔助治療方案制定和預(yù)后判斷的重要依據(jù)。不同乳腺癌多基因檢測工具有不同的研究背景、證據(jù)級別和適用人群，因此在選擇多基因檢測方法時需要考慮臨床病理特征及不同檢測平臺的適用條件。本文通過乳腺癌多基因檢測的臨床價值和適用范圍，針對2022年4月ASCO發(fā)布的關(guān)于如何科學(xué)應(yīng)用生物學(xué)標志物以指導(dǎo)早期乳腺癌輔助化療及內(nèi)分泌治療決策、不同多基因檢測平臺輔助評估早期乳腺癌預(yù)后的指南更新相關(guān)內(nèi)容做出重點解讀，從而實現(xiàn)對乳腺癌患者進行精準診療，以減少復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，使更多的乳腺癌患者獲益。

1 早期乳腺癌中多基因檢測應(yīng)用的臨床意義

早期乳腺癌的治療主要是根據(jù)腫瘤分期、是否存在臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險高危因素和不同分子分型(Luminal A型、Luminal B型、基底樣型和HER-2過表達型)等臨床和病理因素決定術(shù)后是否聯(lián)合輔助治療，但早期乳腺癌患者對治療的反應(yīng)及預(yù)后存在差異。美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版乳腺癌分期系統(tǒng)中首次將多基因檢測Oncotype DX(21基因)納入Ⅰ類證據(jù)推薦[1]。2022年V2版NCCN乳腺癌指南[2]、2022年4月ASCO指南[3]均對Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)、EndoPredict(12基因)、Prosigna(50基因)和乳腺癌指數(shù)檢測進行了新的推薦和指導(dǎo)，具體見表1。國內(nèi)對多基因檢測同樣給予高度重視，2022版CSCO乳腺癌診療指南[4]、2021版CACA乳腺癌診治指南與規(guī)范[5]推薦多基因檢測工具如Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)用于HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估和術(shù)后輔助化療人群的選擇。與國外指南相比，國內(nèi)未增加EndoPredict(12基因)、Prosigna(50基因)的相關(guān)推薦內(nèi)容，但今年乳腺RecurIndex(28基因)檢測首次納入CSCO乳腺癌診療指南[4](2022版)，基于亞洲人群的多基因研究證實了其用于評估早期乳腺癌預(yù)后的有效性，為乳腺癌精準診療而助力；在Cut-off值的選擇方面，NCCN指南[2]以15分和26分分別作為低+中、中+高復(fù)發(fā)風(fēng)險的截斷值，國內(nèi)抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范[5]則分別以16分和25分作為標準。總之，國內(nèi)外指南對于Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)檢測的臨床推薦內(nèi)容基本一致，說明多基因檢測的臨床重要意義獲得國內(nèi)外的廣泛認可。

表1 NCCN及ASCO指南更新中關(guān)于多基因檢測的應(yīng)用推薦[2-3]

2022版ASCO多基因檢測指南[3]根據(jù)2016年1月～2021年10月發(fā)表的隨機臨床試驗和前瞻性-回顧性研究結(jié)果進行更新，優(yōu)化了早期女性乳腺癌患者中生物學(xué)標志物的應(yīng)用及檢測流程(圖1)。其中Oncotype DX(21基因)檢測的證據(jù)強度和推薦等級依然最高，但在指導(dǎo)臨床進行輔助治療時仍需結(jié)合臨床病理特征，而對HER-2陽性或三陰型乳腺癌則不推薦使用多基因檢測指導(dǎo)輔助內(nèi)分泌和化療決策與否；無論多基因檢測結(jié)果如何，1～3個陽性淋巴結(jié)的非絕經(jīng)患者均可從化療中獲益；尚無多基因檢測可以指導(dǎo)≥4個陽性淋巴結(jié)患者輔助化療的數(shù)據(jù)。

圖1 早期浸潤性乳腺癌患者多基因檢測流程

2 早期乳腺癌中如何合理推薦多基因檢測

早期乳腺癌多基因檢測主要應(yīng)用范圍：對患者進行精細分層，評估預(yù)后風(fēng)險，篩選可以豁免化療的低風(fēng)險患者，避免過度治療，同時對輔助放療和內(nèi)分泌治療也提供一定的參考。由于Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)有前瞻性隨機Ⅲ期臨床試驗的支持，在NCCN指南中獲得了Ⅰ類推薦。此外，各項臨床試驗的結(jié)論均證明Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)、EndoPredict(12基因)檢測中復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，有更高的治療獲益且預(yù)后良好。

2.1 Oncotype DX(21基因)檢測Oncotype DX(21基因)檢測是用RT-PCR檢測包括內(nèi)參基因在內(nèi)的21個基因的表達水平，根據(jù)權(quán)重代入計算公式得到復(fù)發(fā)風(fēng)險評分(recurrence score, RS)，其是目前國際上應(yīng)用最廣泛的預(yù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的方法。WSG-Plan B和TAILORx大樣本Ⅲ期臨床試驗均證明Oncotype DX(21基因)檢測可以指導(dǎo)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌治療決策、預(yù)測患者預(yù)后。其中WSG-Plan B臨床試驗證明，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(RS﹤11分)患者即使伴有1～3個陽性淋巴結(jié)仍可以豁免化療，僅使用內(nèi)分泌治療就可以有良好的預(yù)后，5年無進展生存率為94.2%(95%CI=91.2%～97.3%)[6]。TAILORx Ⅲ期隨機對照研究中針對非絕經(jīng)(年齡≤50歲)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者預(yù)后和化療療效預(yù)測進行了前瞻性驗證[7]，同樣提示低復(fù)發(fā)風(fēng)險(RS﹤11分)患者可豁免化療且預(yù)后較好(9年無進展生存率達84%±1.3%)，而高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者從化療中獲益更多。此外，正在進行中的RxPONDER試驗結(jié)果也支持RS≤25分的淋巴結(jié)陽性、非絕經(jīng)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者有更高的化療獲益，而RS≤25分的已絕經(jīng)患者，即使存在1～3個陽性淋巴結(jié)也可豁免輔助化療，考慮單獨接受內(nèi)分泌治療[8]。需要注意的是，Oncotype DX(21基因)檢測對于輔助放療方案的選擇并未區(qū)分患者是否絕經(jīng)，中～高復(fù)發(fā)風(fēng)險組(RS≥18分)患者較低復(fù)發(fā)風(fēng)險組(RS﹤18分)患者的10年局部復(fù)發(fā)風(fēng)險高2.36倍(P=0.04)，低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者可在一定程度上免于術(shù)后輔助放療[9]。

由于患者淋巴結(jié)狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)對于化療和內(nèi)分泌治療評估均有影響，因此在進行Oncotype DX(21基因)檢測評估復(fù)發(fā)風(fēng)險時需要考慮淋巴結(jié)狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)兩個因素。NCCN指南根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，綜合患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)等，對其Cut-off值進行進一步分層，低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者即使存在臨床高危因素，在治療策略選擇上也不推薦進行輔助化療，而高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者進行化療+內(nèi)分泌治療有更高的獲益，RS在16～25分之間的非絕經(jīng)乳腺癌患者不能排除加用化療的微小獲益，是否由化療誘導(dǎo)的卵巢抑制作用所致目前尚不清楚。因此，仍然要考慮輔助化療的必要性。2022版ASCO指南更新[3]指出，綜合患者是否絕經(jīng)及臨床/基因風(fēng)險做出以下推薦：Oncotype DX(21基因)檢測可以指導(dǎo)早期ER陽性和HER-2陰性乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療和化療，已絕經(jīng)且有1～3個陽性淋巴結(jié)和RS≥26分患者，推薦化療+內(nèi)分泌治療(表2)。

表2 ASCO指南更新關(guān)于Oncotype DX(21基因)檢測推薦

2.2 MammaPrint(70基因)檢測MammaPrint(70基因)檢測是預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險的診斷工具，通過微陣列分析與乳腺癌關(guān)鍵特征相關(guān)的70個基因的表達水平，將乳腺癌患者分為低和高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群。前瞻性隨機試驗MINDACT研究[10]表明MammaPrint(70基因)檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者預(yù)后：低基因風(fēng)險/高臨床風(fēng)險患者5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率為94.7%(95%CI=92.5%～96.2%)，在輔助內(nèi)分泌治療下，無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均有良好的無遠處轉(zhuǎn)移生存率；該組患者接受化療與未化療獲益差異較小(92%vs89.4%)，提示低基因風(fēng)險患者可考慮豁免化療，同時在接受化療的患者中，年齡<50歲的患者獲益更大。

MammaPrint(70基因)檢測中未包含ER、PR、Ki-67及HER-2的表達水平，對患者的淋巴結(jié)狀態(tài)也未進行分層統(tǒng)計，結(jié)果僅為高和低兩類基因復(fù)發(fā)風(fēng)險分級，低風(fēng)險患者即使存在高危臨床風(fēng)險，也可以考慮豁免化療，且預(yù)后較好。Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)的一致性較高，對于有1～3枚陽性淋巴結(jié)或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床高風(fēng)險的ER陽性/HER-2陰性乳腺癌患者，MammaPrint(70基因)是準確的預(yù)測工具。因此，2022版ASCO指南更新[3]中對MammaPrint(70基因)檢測的基因風(fēng)險做出以下推薦，年齡>50歲且高臨床風(fēng)險HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者，MammaPrint(70基因)檢測指導(dǎo)治療的證據(jù)強，低臨床風(fēng)險者中MammaPrint(70基因)檢測指導(dǎo)臨床治療證據(jù)不足(表3)。

表3 ASCO指南更新關(guān)于MammaPrint(70基因)檢測推薦

2.3 Prosigna(50基因)檢測Prosigna(50基因)檢測最初用于乳腺癌分型，后發(fā)展用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估，合計納入50個檢測基因和8個內(nèi)參基因的RNA表達水平進行分析。進一步將Prosigna(50基因)檢測判定的乳腺癌分子分型(Luminal A、Luminal B、基底樣型和HER-2陽性型)、腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)均納入并進行綜合計算和評分(0～100分)，評分與10年遠處復(fù)發(fā)率相關(guān)。ABCSG-8臨床試驗中，應(yīng)用Prosigna(50基因)評估已絕經(jīng)且伴1～3個陽性淋巴結(jié)乳腺癌患者的預(yù)后，Luminal A型患者10年遠處轉(zhuǎn)移率低于Luminal B型患者，低風(fēng)險組患者10年遠處轉(zhuǎn)移率顯著低于高風(fēng)險組，說明低風(fēng)險組可以豁免化療且預(yù)后良好[11]。Prosigna(50基因)檢測也可以預(yù)測已絕經(jīng)且HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，低風(fēng)險者可以考慮豁免化療。

因此，Prosigna(50基因)檢測主要用于評估已絕經(jīng)且HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者在輔助化療和內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，與其他多基因檢測不同的是Prosigna(50基因)檢測增加了乳腺癌分子分型的信息，可以根據(jù)不同的分子分型指導(dǎo)患者的治療策略，并且低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后均良好。2022版ASCO指南更新[3]中認為已絕經(jīng)且淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者可使用Prosigna(50基因)檢測來指導(dǎo)輔助全身化療方案制定(表4)。

2.4 EndoPredict(12基因)檢測EndoPredict(12基因)運用RT-PCR法分析12個基因(8個腫瘤相關(guān)基因，4個內(nèi)參基因)表達水平，對HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險進行預(yù)測，被2018版NCCN指南作為2A類推薦。根據(jù)腫瘤相關(guān)基因表達水平同時考慮腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)，若EP(EPclin)評分為低風(fēng)險，可考慮免除輔助化療，僅行內(nèi)分泌治療。已絕經(jīng)且ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者的EndoPredict(12基因)和Oncotype DX(21基因)檢測對比分析顯示，EndoPredict(12基因)低復(fù)發(fā)風(fēng)險組遠處轉(zhuǎn)移率為5.8%，而Oncotype DX(21基因)中的低復(fù)發(fā)風(fēng)險組遠處轉(zhuǎn)移率為10.1%[12]。但是EndoPredict(12基因)檢測的相關(guān)研究和推薦均適用于已絕經(jīng)患者，因此2022版ASCO指南更新[3]中認為已絕經(jīng)且淋巴結(jié)陰性或1～3個陽性淋巴結(jié)的HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者可使用EndoPredict(12基因)檢測來指導(dǎo)化療和內(nèi)分泌治療決策(表4)。

表4 ASCO指南更新關(guān)于Prosigna(50基因)、EndoPredict(12基因)檢測推薦

2.5 乳腺癌指數(shù)乳腺癌指數(shù)是基于HR陽性、淋巴結(jié)陰性、已絕經(jīng)早期乳腺癌患者開發(fā)，利用RT-PCR技術(shù)測定11個基因(7個內(nèi)參基因和4個腫瘤相關(guān)基因)的表達水平，結(jié)合分子等級指數(shù)(molecular grade index, MGI)和HOXB13與IL17BR兩個基因的表達比例進行評分。乳腺癌指數(shù)主要針對HR陽性/HER-2陰性、區(qū)域淋巴結(jié)陰性或1～3個陽性淋巴結(jié)乳腺癌患者的輔助治療方案的制定，也可以預(yù)測單獨使用內(nèi)分泌治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險。高乳腺癌指數(shù)的HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者無論其臨床風(fēng)險評估如何，均有較高的遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)考慮延長內(nèi)分泌治療，且在納入583例HR陽性乳腺癌患者的Trans-aTTOM研究證明高乳腺癌指數(shù)患者延長內(nèi)分泌治療有更高的獲益[13]。乳腺癌指數(shù)被認為是目前唯一能預(yù)測延長內(nèi)分泌治療的標志物，但目前尚無確切推薦乳腺癌指數(shù)可以指導(dǎo)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌進行術(shù)后輔助放、化療的選擇。2022版ASCO指南更新[3]認為ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者可以使用乳腺癌指數(shù)檢測來指導(dǎo)內(nèi)分泌治療決策(表5)。

表5 ASCO指南更新關(guān)于乳腺癌指數(shù)檢測推薦

3 乳腺癌RecurIndex(28基因)檢測

RecurIndex(28基因)檢測是我國自主研發(fā)，目前唯一一個基于亞洲人群樣本可用于臨床的多基因檢測工具。RecurIndex(28基因)檢測主要針對HR陽性早期乳腺癌患者，根據(jù)18個腫瘤相關(guān)基因和10個內(nèi)參基因的表達水平，結(jié)合患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級、有無脈管癌栓等臨床指標進行綜合分析，為評估HR陽性早期乳腺癌患者遠處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險以及是否進行輔助放、化療提供參考依據(jù)。2022版CSCO乳腺癌診療指南[4]首次在多基因表達譜檢測中新增RecurIndex(28基因)檢測，為HR陽性患者是否需要術(shù)后輔助放、化療的判斷方面提供依據(jù)。

RecurIndex(28基因)檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者術(shù)后遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對輔助化療是否獲益進行指導(dǎo)。2020年Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RecurIndex(28基因)檢測可以準確預(yù)測不同分子亞型Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，高風(fēng)險組10年無遠處轉(zhuǎn)移率遠低于低風(fēng)險組(P<0.000 1)，且高風(fēng)險組存在更高的化療獲益，因此推薦高風(fēng)險評分患者進行輔助化療。除可以預(yù)測輔助化療獲益及患者生存外，RecurIndex(28基因)檢測還可以篩選出具有術(shù)后輔助放療獲益的人群。有納入N1～2期乳腺癌長達10年的隨訪研究證明[15]：RecurIndex(28基因)檢測高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者接受術(shù)后放療會有效降低復(fù)發(fā)率，而低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者則不能從放療中獲益。雖然在國外眾多指南共識中均未明確對RecurIndex(28基因)檢測進行推薦，但是一項RecurIndex(28基因)與Oncotype DX(21基因)檢測的對比分析發(fā)現(xiàn)，兩者一致性較高。

4 其他生物學(xué)標志物——Ki-67與IHC4

除多基因檢測外，也有一些分子標志物可以指導(dǎo)乳腺癌治療策略選擇及預(yù)測預(yù)后，包括Ki-67、IHC4等。其中Ki-67可以應(yīng)用在預(yù)測早期乳腺癌的預(yù)后、評估患者是否存在化療或內(nèi)分泌治療獲益等方面，Ki-67聯(lián)合其他指標或免疫組化評分(IHC4)，可輔助無法進行多基因檢測的已絕經(jīng)患者制定治療方案。2021年國際Ki-67乳腺癌工作組(IKWG)[16]指南指出，Ki-67作為乳腺癌預(yù)后標志物可以在ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者中輔助區(qū)分化療獲益人群，Ki-67僅在增殖指數(shù)≤5%或≥30%時判讀的一致性較高，即Ki-67增殖指數(shù)≤5%時可豁免化療，Ki-67增殖指數(shù)≥30%時推薦進行化療。CACA乳腺癌診治規(guī)范和指南[5]認為Ki-67是乳腺癌的獨立復(fù)發(fā)因素，但單一Ki-67不能區(qū)分高危Luminal型患者；目前尚無法通過單一Ki-67指標判定是否需要化療，但Ki-67增殖指數(shù)越高，化療的指示性越強。Ki-67是重要的預(yù)測預(yù)后指標，但其判讀的準確性和可重復(fù)性存在一定的挑戰(zhàn)，可以運用人工智能相關(guān)輔助工具，提高判讀的準確性和可重復(fù)性。

IHC4評分是基于TransATAC試驗的回顧性分析，根據(jù)ER、PR、HER-2和Ki-67表達情況，通過臨床治療評分進一步細化而建立的預(yù)后模型。與Oncotype DX(21基因)復(fù)發(fā)風(fēng)險評分進行對比分析，表明IHC4可以提供早期乳腺癌的預(yù)后信息，協(xié)助乳腺癌輔助化療方案的制定[17]。Sheri等[18]探討IHC4評分預(yù)測ER陽性早期乳腺癌對新輔助化療的反應(yīng)，與單獨使用Ki-67預(yù)測獲益程度進行對比，發(fā)現(xiàn)IHC4對ER陽性早期乳腺癌新輔助化療后的病理完全緩解率有較強的預(yù)測作用，Ki-67表達水平是IHC4中重要的組成部分，但其單獨預(yù)測能力不如IHC4。2020年最新研究同樣表明，IHC4評分可以更精準篩選化療獲益人群，有效區(qū)分乳腺癌化療低獲益人群(32%vs64%)，從而避免過度治療。

2022版ASCO指南更新[3]中指出已絕經(jīng)早期乳腺癌患者在多基因檢測未能完成時，Ki-67/IHC4結(jié)合其他臨床和病理參數(shù)可以用來指導(dǎo)輔助內(nèi)分泌和化療的決策(表6)。

表6 ASCO指南更新關(guān)于Ki-67及IHC4檢測推薦

5 多基因檢測在導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)中的預(yù)測作用

目前，DCIS治療主要是手術(shù)切除，術(shù)后為降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險可考慮進行輔助放療，但DCIS的異質(zhì)性強，僅憑傳統(tǒng)病理評估并不能有效決定輔助治療策略和準確預(yù)測預(yù)后。

Oncotype DX DCIS是2013年基于12基因建立的DCIS多基因檢測評分系統(tǒng)，根據(jù)風(fēng)險評分可以判斷患者是否需要進行術(shù)后輔助放、化療或內(nèi)分泌治療，防止過度治療。ECOGE5194和Ontario DCIS cohort兩個相關(guān)臨床研究均證明對保乳術(shù)后患者進行Oncotype DX DCIS檢測，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(RS≥55分)患者的局部復(fù)發(fā)率與低復(fù)發(fā)風(fēng)險(RS﹤39分)患者相比明顯升高，且高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者存在更高的放療獲益[19-20]。DCISionRT評分則是通過綜合分析臨床病理因素和分子表達水平評估保乳術(shù)后DCIS患者是否存在放療獲益，并預(yù)測保乳術(shù)后DCIS預(yù)后的多基因檢測方法。在0～10分的綜合評分中，分數(shù)越高，同側(cè)DCIS復(fù)發(fā)風(fēng)險越大。一項回顧性研究表明，與低風(fēng)險患者相比，高風(fēng)險患者的10年總復(fù)發(fā)風(fēng)險至少高出2倍[21]。DCIS術(shù)后輔助治療策略的選擇及相關(guān)預(yù)后的判斷對臨床實施精準診療十分重要，因此DCIS的多基因檢測具有較強的臨床意義，但是由于DCIS的診斷有難度且常伴浸潤癌的發(fā)生，相關(guān)報道較少。因此，DCIS的多基因檢測仍然需要大量的臨床試驗進行驗證。

6 多基因檢測在靶向治療及新輔助治療中的預(yù)測作用

6.1 多基因檢測在HER-2陽性乳腺癌療效預(yù)測中的作用多基因檢測能否幫助HER-2陽性乳腺癌患者獲得更高的藥物治療獲益、評估患者預(yù)后一直存在爭議。TAILORx臨床試驗中納入的病例均為HER-2陰性乳腺癌患者，MINDACT試驗中僅納入少量HER-2陽性患者且未進行單獨分析，因此對于HER-2陽性早期乳腺癌患者，Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)檢測不推薦用于指導(dǎo)靶向治療[5]。同樣沒有足夠證據(jù)表明,Prosigna(50基因)、EndoPredict(12基因)及乳腺癌指數(shù)檢測對于HER-2靶向治療有指導(dǎo)意義。因此，2022版ASCO指南中不建議將這些檢測用于HER-2陽性乳腺癌患者的治療指導(dǎo)。

6.2 多基因檢測在新輔助治療療效中的預(yù)測作用多基因檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療的療效，但HR陽性/HER-2陰性的早期乳腺癌能否從新輔助治療中獲益的相關(guān)研究尚不充分。TransNEOS臨床試驗[22]入組295例HR陽性/HER-2陰性、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的已絕經(jīng)乳腺癌患者，進行Oncotype DX(21基因)檢測以預(yù)測患者使用新輔助內(nèi)分泌治療療效，結(jié)果證明低復(fù)發(fā)風(fēng)險評分(RS﹤18分)患者從新輔助內(nèi)分泌治療中獲益更多。在Sella等[23]回顧性分析發(fā)現(xiàn)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌中Oncotype DX(21基因)高復(fù)發(fā)風(fēng)險評分與新輔助化療的高病理完全緩解率相關(guān)，低復(fù)發(fā)風(fēng)險評分患者新輔助化療效果差。除Oncotype DX(21基因)檢測外，EndoPredict(12基因)檢測也在HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者新輔助治療中進行探討，結(jié)果顯示EndoPredict(12基因)高風(fēng)險評分患者有更好的化療反應(yīng)，而低風(fēng)險評分患者則更有可能獲益于新輔助內(nèi)分泌治療，并且EndoPredict(12基因)檢測預(yù)測新輔助治療療效優(yōu)于Oncotype DX(21基因)檢測。因此，多基因檢測在一定程度上可以預(yù)測新輔助治療效果，但仍然需要更多的前瞻性研究的證實及探討。

現(xiàn)有的多基因檢測臨床試驗多納入西方人群進行驗證研究，雖然2022年CSCO乳腺癌診療指南[4]根據(jù)亞洲人群數(shù)據(jù)對中國乳腺癌治療的價值及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新后首次納入RecurIndex(28基因)檢測，但目前仍缺乏充足的大樣本、前瞻性亞洲人群的相關(guān)研究與數(shù)據(jù)，用以指導(dǎo)乳腺癌臨床診療策略的選擇與復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測。另外，在相關(guān)算法、Cut-off值的確定等方面也存在部分空白，各項多基因檢測結(jié)果之間也并不完全一致，由于存在以上諸多不足，多基因檢測在臨床指導(dǎo)療效時需進行綜合考慮和客觀評價。不同多基因檢測平臺的臨床試驗中研究人群的納入有各自的入組標準，尚沒有一個多基因檢測平臺可以滿足所有乳腺癌人群的檢測需要，因此臨床實際工作進行多基因檢測平臺的選擇時，需考慮待檢測人群相應(yīng)的檢測適用條件。在精準醫(yī)療和當代綜合治療的模式下，結(jié)合基因工具的檢測結(jié)果及臨床病理特征共同分析和制定臨床決策將成為大勢所趨。多基因檢測雖然經(jīng)過大數(shù)據(jù)的驗證研究，但各項基因檢測并非盡善盡美，仍然不能完全取代診斷病理的地位和價值，將多基因檢測成熟的轉(zhuǎn)化到臨床仍然需要更多研究的支持。