甲狀腺細針穿刺細胞學診斷中濾泡性腫瘤的臨床病理分析

王 玨，何 杰

濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤(follicular neoplasm/suspicious follicular neoplasm, FN/SFN)是甲狀腺細胞病理學Bethesda報告系統(The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, TBSRTC)總體分類中Bethesda Ⅳ類診斷。FN/SFN的診斷首次在2007版TBSRTC中被提出，主要是指在涂片中出現一定數量的濾泡細胞，且主要以濾泡結構、微濾泡結構排列為特征的病變，當時并未將具有乳頭狀癌核型的標本納入此類診斷。2017版TBSRTC依據WHO分類對甲狀腺腫瘤的新分類做出部分改動，將細胞出現輕微乳頭狀癌核型特征，且同時以濾泡結構為排列特征的病例歸入FN/SFN[1]。由于FN/SFN包括了在形態上有互相重疊的多種病變，因此細胞學水平的鑒別困難，繼而導致了這部分病變的臨床管理困難[2]。本文通過回顧性分析36例細胞學診斷為SFN后經手術切除的病例，對比分析細胞學形態及組織學診斷結果，旨在探討FN/SFN的診斷及臨床管理。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2020年1月～2021年12月中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省腫瘤醫院)病理科行細針穿刺細胞學(fine needle aspiration cytology, FNAC)檢查診斷為SFN且行手術切除治療的病例，合計36例。所有病例B超檢查均提示3級及以上的甲狀腺結節。

1.2 方法涂片制備：在B超引導下穿刺針刺入甲狀腺結節，不同方向來回2～3次穿刺，保持負壓抽吸，涂片后立即放入95%乙醇中固定，行HE染色及封片。組織學切片制備：標本均經10%中性福爾馬林固定，常規取材，有包膜的結節進行垂直包膜全面取材，脫水、石蠟包埋后切片，行HE染色及封片。根據WHO(2022)甲狀腺腫瘤分類標準觀察組織學切片。細胞學涂片及組織學切片均由兩名高年資病理醫師復核診斷。

2 結果

2.1 臨床特征36例中，男性8例，女性28例，年齡25～75歲，平均(46.3±11.9)歲。術前B超檢查：3級5例，4a級28例，4b級3例，術后結節直徑0.4～5.2 cm，其中17例手術切除標本顯示結節境界清楚或有完整/不完整的包膜。

2.2 SFN的組織學診斷結果本組36例SFN的組織學診斷結果：濾泡性腺瘤5例(13.9%)、嗜酸細胞腺瘤3例(8.3%)、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(follicular thyroid tumor, uncertain malignant potential, FT-UMP)2例(5.6%)、具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)1例(2.8%)、濾泡性癌3例(8.3%)、乳頭狀癌5例(13.9%)、良性濾泡性結節15例(41.7%)及甲狀旁腺腫瘤2例(5.6%)。

2.3 SFN的細胞學形態分類36例FNAC標本均為合格的細胞學標本，行甲狀腺部分切除術后組織學診斷結果多樣。鏡下細胞涂片均以濾泡結構為主。大部分(91.7%)病例可以觀察到排列擁擠的細胞，部分(50.0%)病例伴微濾泡形成，少數(19.4%)可見乳頭狀結構。其中部分病例可見核增大、淡染、核溝等非典型改變，細胞核增大更常見(41.7%)，少數可見局限性核溝等甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)核型(11.1%)，另有部分病例可見嗜酸細胞(19.4%)(表1)。

表1 36例SFN的細胞學特征[n(%)]

15例SFN(41.7%)術后組織學檢查證實為非腫瘤性病變，大部分為結節性甲狀腺腫的增生性結節，鏡下可見排列擁擠的濾泡結構，少數也可見乳頭狀結構(圖1)，大部分細胞形態屬良性改變，但部分病例也可觀察到局灶性的核非典型性改變，大部分病例的細胞量仍然較典型的腫瘤性病例少。

①②③④⑤⑥⑦⑧

14例SFN(38.9%)術后組織學檢查證實為真正的濾泡性腫瘤，包括5例濾泡性腺瘤(圖2)，3例嗜酸細胞腺瘤(圖3)，3例濾泡性癌，2例FT-UMP(圖4、5)以及1例NIFTP(圖6、7)。3例嗜酸細胞腺瘤中1例診斷SFN，Hürthle細胞型；2例診斷SFN，涂片中可見伴嗜酸性變的濾泡上皮細胞，但Hürthle細胞量不夠豐富且無明顯異型性。14例濾泡性腫瘤中7例(50.0%)涂片均可見局灶或彌漫的核增大，包括良性、惡性及低風險腫瘤。

NIFTP和濾泡性甲狀腺乳頭狀癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma, FVPTC)的診斷至少需要有輕微的PTC核型出現。本組1例NIFTP中局灶可見PTC核型特點細胞。PTC核型細胞的數量稀少及形態不典型是造成該類病例細胞涂片鑒別診斷困難的主要原因。本組未出現FVPTC病例。

5例SFN(13.9%)組織學診斷結果為乳頭狀癌，涂片內細胞排列擁擠及核增大均易見，僅3例經仔細復查可見少數細胞具有PTC核型的細微特征。手術標本可見病灶直徑0.2～0.4 cm，均屬于微小癌診斷。

2例甲狀旁腺腫瘤術前FANC診斷為SFN，其中1例為甲狀旁腺腺瘤(圖8)，1例為甲狀旁腺癌。細胞學涂片極為類似腫瘤性濾泡病變的結構與細胞形態，可見梁狀排列的細胞濾泡，排列擁擠，細胞一致，細胞界限不清，瘤細胞核輕度增大，易見裸核樣改變。其中1例組織學切片鏡下見明顯的包膜血管侵犯及多結節狀生長模式，診斷甲狀旁腺癌。

3 討論

3.1 FN/SFN診斷標準變更對診斷的影響WHO(2017)甲狀腺腫瘤新分類中新增了交界性腫瘤[3]，WHO(2022)甲狀腺腫瘤分類將這部分腫瘤更名為低風險腫瘤，強調這些腫瘤具有極低的轉移可能性，包括NIFTP、UMP和透明變梁狀腫瘤(hyalinizing trabecular tumor, HTT)[4]。NIFTP被認為是一種甲狀腺濾泡原位癌或異型增生[5]，臨床病程緩慢。有可疑的包膜、血管浸潤的濾泡性腺瘤為UMP。UMP中有PTC核型細胞者診斷為惡性潛能未定的高分化腫瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential, WDT-UMP)，無PTC核型細胞的為FT-UMP。甲狀腺腫瘤分類的變更對甲狀腺FNAC診斷產生了影響[6]。2017版TBSRTC將排列方式有濾泡性腫瘤特征，但出現了輕微至中度PTC核型特征的病例歸入FN/SFN范疇[7]。這表示在細胞學診斷中，NIFTP及WDT-UMP被納入FN/SFN中，而FVPTC被排除至FN/SFN之外。

NIFTP及UMP同屬于需要提示臨床給予手術處理的FN/SFN病變。NIFTP涂片PTC核特征往往比浸潤性PTC更為輕微和局灶。與浸潤性PTC相比，NIFTP的細胞核偏小，偏圓，輕度拉長，不如PTC細胞擁擠，核溝纖細或局灶可見。NIFTP通常無乳頭、砂粒體和核內假包涵體。

FVPTC中只要出現典型的PTC核型細胞，無論數量多少，均容易作出BethesdaⅤ類或Ⅵ類診斷，而不會將其歸入FN/SFN。但當涂片中部分細胞呈現輕微核改變時則需要謹慎考慮，因為這些改變亦可伴發于良性反應性及低風險病變。

這些病變在組織學水平的鑒別需要關注細胞PTC核型的程度及范圍，浸潤及可疑浸潤的表現，而在細胞學水平的鑒別則只有依據鏡下特征，并緊密結合超聲影像。因此，具有PTC核型的甲狀腺結節如果在影像學上表現為包膜完整或境界清楚，缺乏浸潤證據，細胞學鑒別診斷往往較困難，此時病理報告需要描述PTC核型細胞的數量及程度，提示該結節有NIFTP、UMP或FVPTC的可能。

3.2 臨床操作對FN/SFN診斷的影響本組FN/SFN組織學診斷為乳頭狀癌的病例均屬經典型微小癌，病灶直徑均<5 mm，這種微小癌的漏診可能與穿刺操作相關。

對于甲狀旁腺腫瘤，可能因臨床及影像學均無法明確病變的確切位置，同時因細胞涂片內甲狀旁腺腺瘤的細胞與擁擠重疊的濾泡細胞極為相似，因此最常誤診為甲狀腺FN/SFN。文獻總結發現甲狀旁腺腫瘤穿刺涂片中常有多量裸核，斑塊狀染色質、血管增生，膠質的完全缺失，這些表現需警惕甲狀旁腺組織及病變[8]。另外，需密切結合影像及臨床血清學甲狀旁腺素水平進行綜合判斷。

嗜酸細胞病變可以出現在甲狀腺增生到腫瘤的病變中，嗜酸細胞的高比例是嗜酸細胞腫瘤在FNAC的重要特點，穿刺操作的局限性可能導致細胞學診斷有偏差。

3.3 FN/SFN的臨床管理FN/SFN鑒別診斷的主要目的不是得出絕對診斷，而是對患者進行正確管理。根據2017版TBSRTC，FN/SFN惡性風險為10%～40%。本組36例FN/SFN患者全部行手術治療，其中12例(33.3%)組織學診斷為低風險或惡性腫瘤，9例(25.0%)為良性腫瘤，另有高達15例(41.7%)病例為結節性甲狀腺腫中增生的濾泡結節。因此對所有FN/SFN病例進行腺葉切除可能會導致許多不必要的手術。2015年美國甲狀腺協會(American Thyroid Association, ATA)指南建議綜合考慮臨床、超聲以及包括BRAF、RAS等在內的基因檢測，進行選擇性手術治療[9]。

有研究者將諸如結節觸診硬度、生長迅速、疼痛及直系親屬甲狀腺癌病史等因素用于細胞學診斷不明確的風險評估中[10]。

甲狀腺結節的惡性超聲征象包括低回聲、邊緣不規則不清晰、微鈣化、結節縱橫比>1等特征。有關于Hürthle細胞瘤的研究發現[11]，在多變量分析中超聲等級和腫瘤大小是組織學惡性的獨立預測因素。在濾泡性癌的研究中亦發現腫瘤直徑>4 cm預示預后不良，因此盡管外科醫師對細胞學診斷懷疑為濾泡性腫瘤的手術指征有一定的差異，但腫瘤大小和超聲等級仍然是是否選擇手術治療的重要指征。

BRAF V600E檢測對FN/SFN中惡性疾病診斷有一定的輔助作用，但敏感性較低[12]，濾泡性腫瘤中較常出現RAS突變[13]。文獻報道濾泡性腺瘤、30%～40%的濾泡性癌及一少部分的嗜酸性細胞癌中均可發現PAX8/PPARγ重排，另外可以通過FISH檢測RET/PTC易位。

綜上所述，雖然FN/SFN術后組織病理類型范圍廣泛，且由于細胞學的局限性無法做到完全的鑒別診斷，但仍然可以結合細胞學形態、結構特點及超聲、檢驗、分子檢測結果進行綜合評估，最大程度避免漏診及過度診斷。細胞學醫師客觀的診斷及描述更利于FN/SFN準確的臨床管理。