兒童原發性縱隔淋巴上皮癌2例臨床病理分析

王一真，陳 蓮，方 園，儲 婧，黎紹梅

淋巴上皮癌是一種涉及全身多器官的罕見上皮惡性腫瘤，具有特殊的流行病學及臨床病理學特征。目前，原發于兒童縱隔的淋巴上皮癌尚未見文獻報道。本文現報道2例兒童縱隔淋巴上皮癌，探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后等，以提高臨床與病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019～2020年復旦大學附屬兒科醫院安徽醫院和復旦大學附屬兒科醫院存檔的兒童原發性縱隔淋巴上皮癌標本各1例，均有完整的臨床病理資料，患者術前均未行放、化療。電話隨訪截止日期為2021年7月1日。

1.2 方法2例活檢標本常規病理制片，分別行HE、免疫組化EliVision兩步法和原位雜交檢測。一抗CK5/6、p63、CD20、CD30、CD3、TdT、TTF-1、ALK、免疫組化試劑盒及EBER原位雜交試劑，均購自福州邁新公司。原位雜交檢測嚴格按試劑盒說明書進行操作。切片均由病理科兩名高年資醫師進行復診。

2 結果

2.1 臨床及影像學特征2例患兒均為男童，分別為7和13歲；均因上呼吸道感染就診，CT示右側前縱隔占位，與胸壁界限不清，肺及胸腺均未見腫瘤(圖1)。

2.2 病理檢查眼觀：灰白、灰紅色碎組織，大小1.2 cm×0.8 cm×0.3 cm～1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm，切面灰紅色，質中。鏡檢：在淋巴細胞和纖維間質背景中可見呈巢團狀、條索狀(圖2)或散在的上皮樣瘤細胞(圖3)，瘤細胞體積大，1～2個組織細胞大小，胞核空泡狀、異型，核仁明顯。其中例1伴灶性淀粉樣壞死。

2.3 免疫表型2例瘤細胞CK5/6(圖4)及p63(圖5)均陽性；CD30、ALK、CD20、TdT及TTF-1均陰性，浸潤的淋巴細胞CD3陽性。

2.4 原位雜交檢測2例EBER原位雜交檢測均陽性(圖6)。

2.5 治療及隨訪2例均行化療，例2同時行放療。2例患者隨訪6～19個月，均存活。

3 討論

淋巴上皮癌是一種少見的上皮惡性腫瘤，發生于胸腔內，以肺及胸腺最多見[1]。WHO(2021)胸部腫瘤分類中將其歸入鱗狀上皮癌，并建議不再使用“淋巴上皮瘤樣癌”的名稱[2]。肺部淋巴上皮癌具有明顯種族及地域性分布特點，以亞洲尤其是我國華南地區高發，發病年齡8～88歲[3-5]，兒童患病極少見。發生于縱隔部位者少有報道，成人縱隔淋巴上皮癌也僅為個案報道[6-7]，分別發生于前縱隔和后縱隔，發生于兒童尚未見報道。本組2例發生于兒童、青少年，祖籍為安徽，未在華南地區生活和學習。肺及胸腺的淋巴上皮癌均無特異性臨床癥狀，本組2例均因上呼吸道感染就診，CT示前縱隔占位。

淋巴上皮癌鏡下見界限不清的上皮性腫瘤細胞，呈合體狀生長，可有明顯泡狀核，且伴不同程度的淋巴細胞浸潤。在較多淋巴細胞及纖維間質背景中見片巢狀、條索狀或散在分布的腫瘤細胞。肺部淋巴上皮癌細胞表達CK5/6和p63上皮性標記[3]，不表達CK7、TTF-1及神經源性標記，而胸腺淋巴上皮癌通常呈EMA和CK共表達[8]。本組例1瘤細胞呈巢團狀被淋巴細胞包繞，例2瘤細胞則呈條索狀或散在分布，免疫表型均與肺淋巴上皮癌相同。

鑒別診斷：(1)轉移性鼻咽癌，兒童鼻咽癌與EB病毒均具有相關性，組織學及免疫表型均與淋巴上皮癌類同，故應從臨床癥狀、影像學表現排查鼻咽部原發病灶來明確診斷。(2)霍奇金淋巴瘤，淋巴細胞為主型及混合細胞型的組織學與瘤細胞散在分布于淋巴細胞背景中的淋巴上皮癌極其相似，但霍奇金淋巴瘤具有特征性R-S細胞，且表達CD30、CD15，不表達上皮標記，有助于鑒別診斷。(3)黑色素瘤，可表現為大的泡狀核伴明顯的核仁，但瘤細胞胞質內具有黑色素顆粒且表達S-100、HMB-45和Melan-A。其免疫表型與淋巴上皮癌不同，可資鑒別。

①②③④⑤⑥

目前，淋巴上皮癌的發病機制尚有爭論，但其與EB病毒的相關性已被公認，頭頸、涎腺、肺部、胃部的淋巴上皮癌均與EB病毒感染相關[3,9-10]，且肺部淋巴上皮癌EB病毒表達亦與種族和地區有關，大多數亞洲患者表達EB病毒，絕大多數非亞洲患者不表達EB病毒[3]。文獻證實EB病毒的編碼產物LMP1與淋巴上皮癌的發生最為密切，是最早被確定的具有獨立致癌活性的原癌蛋白，可以通過NF-κB通路促進DNMT1表達上調，最終DNA甲基化失衡，導致大量抑癌基因啟動子區域呈超甲基化狀態，使其基因表達沉默失去抑癌活性[11]。亦可促進糖酵解限速酶己糖激酶2的表達增加，其與腫瘤的放療抵抗及不良預后密切相關[12]。本組2例均表達EBER，提示兒童縱隔淋巴上皮癌與EB病毒具有相關性。有文獻報道淋巴上皮癌中病毒與宿主細胞基因斷裂重組導致癌基因與抑癌基因的活化失衡是腫瘤發生的關鍵因素[13]。

淋巴上皮癌早期行手術切除為主，晚期多采用聯合療法。有文獻報道在各部位的淋巴上皮癌中均存在PD-L1基因擴增或PD-L1蛋白表達，提示免疫檢查點抑制劑治療是可選的治療方法[13]。研究已證實肺淋巴上皮癌的患者接受免疫療法的預后顯著優于傳統化療[14]，其5年生存率亦顯著高于同部位的其它癌癥[3]，提示豐富的淋巴細胞背景可能代表機體具有較好的腫瘤免疫反應有關[10]。但胸腺淋巴上皮癌具有轉移至其他器官的潛能，因此預后通常較差。本組2例均未行手術治療，僅行化療或放療，確診后6～19個月均存活，兒童患者的預后仍有待積累更多病例進行觀察及隨訪。

原發于兒童的縱隔淋巴上皮癌臨床罕見，表現為咳嗽、胸悶等非特異性癥狀。組織學形態為淋巴細胞和纖維間質背景中可見上皮樣瘤細胞，表達CK5/6及p63，與EB病毒感染相關。其應與轉移性鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤及黑色素瘤等鑒別；具體發生機制、規范化治療方案制定以及預后等，需積累更多病例進一步分析。