彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌3例臨床病理分析

葉成林，吳裕章，袁靜萍

1985年，Vickeryin等首次報道甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的一種亞型，表現為單側或雙側甲狀腺的彌漫性受累。該罕見亞型WHO分類中被命名為彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌(diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma, DSVPTC)，僅占PTC的0.7%～6.6%[1]。該亞型比普通型甲狀腺乳頭狀癌(conventional papillary thyroid carcinoma, CPTC)復發風險更高，更具有侵襲性，甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移率及遠處轉移率更高，5年生存率更低，多見于青年女性和兒童[2-5]。本文現報3例DSVPTC并結合文獻復習，旨在探討其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷，以提高臨床和病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2021年9～10月武漢大學人民醫院病理確診為DSVPTC標本3例，患者均為女性，年齡21～54歲，平均37歲。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，3 μm厚連續切片，分別行HE和免疫組化EnVision兩步法染色，光鏡下觀察。一抗CK19、Galectin-3、CD56、TPO、D2-40、CD34，均購自丹麥DAKO公司。抗體BRAF V600E購自羅氏公司，應用Bench Mark ULTRA全自動免疫組化染色儀檢測。實驗步驟按試劑盒說明書進行，采用已知陽性切片作為陽性對照，以PBS代替一抗作陰性對照。病理切片均由兩位高年資病理醫師，采用雙盲法閱片并復核診斷。

2 結果

2.1 臨床特征例1，女性，21歲，檢查發現甲狀腺腫塊，有壓迫、梗阻感，超聲檢查示甲狀腺彌漫性非均質性腫大，雙側實質回聲彌漫性增粗，分布不均，峽部可見低回聲灶伴微鈣化，雙側頸部淋巴結腫大可見異型，部分伴微鈣化。例2，女性，36歲，體檢發現甲狀腺腫塊，超聲檢查示甲狀腺右側葉彌漫性非均質性改變，低回聲結節伴彌漫性細小鈣化，右側頸部Ⅳ、Ⅵ區淋巴結腫大可見異型。例3，女性，54歲，發現甲狀腺腫物1個月余，超聲檢查示甲狀腺右側葉低回聲包塊伴鈣化，甲狀腺峽部低回聲結節，甲狀腺左側葉囊性結節。

2.2 病理檢查(1)眼觀：例1左、右側、峽部甲狀腺組織可見長徑分別為2、4、5 cm的灰白色腫物，切面灰白色，有砂礫感，邊界不清，均緊鄰被膜。例2右側甲狀腺組織可見長徑0.9 cm的灰白色腫物，切面灰白色，有砂礫感，邊界不清，緊鄰被膜。例3右側甲狀腺組織可見長徑1.6 cm的灰白色腫物，切面灰白色間黃，呈細顆粒狀，可見纖維間隔，與周圍組織界限不清，緊鄰被膜(圖1)。(2)鏡檢：3例腫瘤細胞彌漫浸潤于甲狀腺組織中，呈腺管狀、梁狀排列，間質廣泛纖維化。腫瘤細胞周圍均可見大量淋巴細胞浸潤，淋巴濾泡形成，并可見大量砂礫體及鈣化灶，廣泛間質纖維化(圖2)，局灶可見真性乳頭結構。此外，3例均可見廣泛鱗狀上皮化生(圖3)、脈管內癌栓(圖4)，高倍鏡下細胞核與CPTC核相似，表現為毛玻璃樣核、核大、核重疊、核溝、核內包涵體。例1、2可見中央組、頸側方淋巴結癌轉移。例3送檢中央組淋巴結1枚，未見癌轉移，但可見腫瘤細胞侵犯到甲狀腺外肌組織。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型腫瘤細胞CK19、Galectin-3均彌漫強陽性，CD56、TPO均陰性；疑似癌栓的裂隙D2-40(圖5)、CD34均陽性，BRAF V600E(圖6)陽性(1/3)。

2.4 治療與隨訪3例患者經手術治療后行碘131治療，隨訪1～3個月均未發生復發轉移。

3 討論

3.1 臨床特征PTC是最常見的甲狀腺癌，雖然其發病率較高，但預后良好，多數患者5年總生存率高于90%[6]。DSVPTC屬于罕見的腫瘤，與CPTC相比，其患者多為年輕女性[7]。Kazaure等[8]分析20年間的261例DSVPTC流行病學，患者平均年齡47歲。本組患者年齡21～54歲，平均37歲。該腫瘤臨床表現多為頸部腫塊，與經典的PTC相比一般不形成明顯結節，患者常因體檢發現甲狀腺腫物就診，少數有聲音嘶啞、吞咽困難等頸部器官的局部壓迫癥狀[9]。本組3例與文獻報道基本一致。

3.2 病理特征DSVPTC腫瘤呈彌漫性浸潤，分葉狀、結節狀和多灶性，外觀堅實、蒼白至灰白色[10]。與CPTC相比，DSVPTC患者的腫瘤往往更大，腫瘤的切面呈砂礫狀，也可被纖維分隔，鈣化可遍布整個腫瘤[1,10]。結合文獻報道鏡下DSVPTC具有以下特征：(1)腫瘤常彌漫性累及甲狀腺單側葉或雙側葉，腫瘤細胞可呈實性巢團狀、梁狀、不規則腺管狀或乳頭狀結構排列，也可見細胞核增大、擁擠、重疊、毛玻璃樣、核溝和核內假包涵體等CPTC的核特征；(2)廣泛的間質纖維化；(3)腫瘤細胞周圍可見大量的淋巴細胞浸潤，并可伴淋巴濾泡形成；(4)可見較多砂礫體；(5)廣泛鱗狀上皮化生；(6)可在擴張的淋巴管或血管中見癌栓[11-13]。此外，DSVPTC甲狀腺外侵犯和頸部淋巴結轉移的發生率較高[14-15]。DSVPTC免疫表型與CPTC相似，因腫瘤細胞起源于甲狀腺濾泡上皮，故DSVPTC中TG和TTF-1均陽性。DSVPTC的腫瘤細胞及鱗化部分CK19呈陽性，表明DSVPTC的鱗化部分可能起源于甲狀腺濾泡上皮。此外，腫瘤細胞Galactin-3陽性，與CPTC相比BRAF突變率較低[16]。甲狀腺正常濾泡上皮及其良性病變中CD56彌漫陽性，而在PTC中下調。本組3例CD56陰性，故本組病理特征與文獻報道基本相符。

3.3 鑒別診斷DSVPTC罕見，無特異性臨床表現，術前影像學易誤診為甲狀腺炎性病變，病理診斷時需與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎、多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌、原發性甲狀腺鱗狀細胞癌等鑒別。若鏡下主要為纖維化的間質，癌細胞及砂礫體較少，且癌細胞缺乏典型的特征時，需廣泛取材，尋找典型的病理特征，并結合免疫組化及淋巴結轉移等做出正確診斷。

3.4 治療與預后Spinelli等[17]通過對25例患者的回顧性分析表明，DSVPTC較CPTC具有更強的侵襲性和更高的淋巴結轉移率，但預后與CPTC相似，這可能與DSVPTC患者采用更積極的治療方案相關。目前，手術切除仍是治療該病的關鍵，積極的手術治療、術后行放射性碘131治療以及密切隨訪是改善患者預后的關鍵因素。

總之，DSVPTC是PTC中罕見的病理亞型，在年齡>30歲女性患者中常見。與CPTC相比，DSVPTC具有獨特的臨床病理特征，如廣泛的間質纖維化生、大量淋巴細胞浸潤、廣泛鱗狀上皮化生、大量砂礫體及淋巴結轉移率高。治療以手術切除甲狀腺葉及淋巴結清掃為主，與CPTC預后相似。