膀胱復合性神經內分泌癌1例

周光鳳，顏曉勇,2

患者男性，53歲，5年前因發現肉眼血尿2個月余就診于我院，診斷為臍尿管癌，于2014年2月21日行臍尿管癌切除術，術后口服替吉奧化療，規律放療33次，2019年4月再次出現肉眼血尿。膀胱鏡檢查：右側后壁見一菜花樣新生物，大小3 cm×2 cm×2 cm，右側壁見絨毛樣新生物呈絨毯樣分布，大小2 cm×2 cm×3 cm，膀胱頸口9點見絨毛樣贅生物，廣基，大小10 cm×5 cm×5 cm。CT尿路成像：膀胱區內見一稍高密度明顯強化結節，邊緣有鈣化(圖1)。遂行根治性膀胱癌全切術。

圖1 CT示膀胱區內見一稍高密度明顯強化結節，邊緣有鈣化(箭頭)

病理檢查眼觀：膀胱大小9 cm×6 cm×4 cm，膀胱黏膜見一灰白色菜花樣腫物，直徑2.5 cm。腫塊侵及黏膜全層，切面灰白色，質中。鏡檢：可見三種不同的腫瘤成分，少部分區域表現為實性的巢狀、簇狀細胞團，浸潤肌層(圖2、3)；大部分為彌漫、片狀或巢狀的小圓形細胞，胞質缺乏，體積小，核仁不明顯，但可見有絲分裂活躍及壞死(圖4)；部分呈彌散排列，有豐富的嗜酸性胞質，細胞核大，深染，核分裂象易見，低倍鏡下可見實體生長，高倍鏡下可見突出的核仁(圖5)。免疫表型：尿路上皮癌GATA3(圖6)、Uroplakin-3陽性，神經內分泌癌CgA、CD56和Syn(圖7)均陽性，Ki-67增殖指數約80%。

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病理診斷：膀胱復合性神經內分泌癌，部分為尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)。患者術后行中醫治療。隨訪8個月，胸部CT示肺轉移及骨轉移，術后隨訪11個月患者死于轉移癌。

討論膀胱癌是泌尿道最常見的惡性腫瘤[1]。2012年全球膀胱癌患者人數約43萬例，2018年上升至約55萬例[1-2]。90%以上的膀胱癌是UC，約5%是鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。膀胱神經內分泌癌被認為是一種罕見的具有高度侵襲性的變異體(發病率不足總膀胱癌的1%)。這些腫瘤分為小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)、大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、高分化神經內分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor, WNDT)和副神經節瘤(paraganglioma)[3]。SCNEC最常見，LCNEC最罕見，文獻報道的LCNEC病例不足40例，包括單純性和復合性[4]。而復合性膀胱癌更為少見，由SCNEC、UC及LCNEC三種成分組成的復合型膀胱癌更為少見，目前國內尚未見文獻報道。

本組1例復合性神經內分泌癌是兩種神經內分泌癌成分混合一種尿路上皮源性腫瘤成分。本例鏡下可見SCNEC與LCNEC具有不同的形態學特征，SCNEC呈燕麥狀，彌漫排列，部分為片狀或巢狀的小圓形細胞，胞質少，核仁不明顯，但可見較多的核分裂象；LCNEC細胞以片狀、小梁狀或器官狀嵌套生長模式排列，腫瘤細胞大、多形性明顯，細胞質豐富，核質比低，核仁通常突出；LCNEC與UC鑒別特征：(1)松散結合細胞的薄片和巢；(2)有絲分裂率高；(3)免疫組化標記神經內分泌標志物CgA、Syn及CD56陽性。

膀胱神經內分泌癌與膀胱UC相似，約80%的患者多在50歲以后被診斷，男女比例約4 ∶1[5]。膀胱神經內分泌癌通常見于老年人和臨床晚期患者，吸煙是最重要的危險因素[6]。Bhatt等[6]認為，個人或家族癌癥史也可能會增加膀胱癌的風險，也有可能是因為遺傳易感性、醫源性等原因。有研究表明其他盆腔器官腫瘤的放、化療也可增加膀胱癌的風險[7]。本例患者有膀胱腫瘤化療史，接受了臍尿管癌化療，作者推測膀胱腫瘤的化療可能是膀胱神經內分泌癌的危險因素。

復合性膀胱癌是一種罕見的腫瘤，臍尿管癌的放療可能是這種疾病的危險因素。目前臨床建議是多模式治療，包括手術、化療和放療[8]。由于缺乏隨機試驗，對于復合性膀胱癌患者是否應在新輔助化療后行手術或放療，目前尚無明確的共識。生存期的改善可能依賴早期分子標志物的識別和新靶向治療的發展。