膀胱副神經節瘤8例臨床病理特征及預后風險分析

趙 靜，陸一凡，杜明占，朱衛東，蔡艷艷，江 濤，熊丹婷，俞士杰，干文娟

原發性膀胱副神經節瘤(paraganglioma of urinary bladder,PUB)臨床罕見，其發生率僅占副神經節瘤的6%，占膀胱腫瘤的0.06%[1]，于1953年由Zemmerman等[2]首次報道，WHO(2017)神經內分泌腫瘤分類中認為PUB具有惡性轉移的潛能，建立有效的轉移風險評估相關標準至關重要。本文通過回顧性分析8例PUB的臨床病理特征、GAPP評分系統的風險評估及SDHB的免疫表達，以提高對PUB的認識，同時為后期建立有效的風險評估標準提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年5月～2020年11月蘇州大學附屬第一醫院收治的8例PUB標本，女性5例，男性3例，年齡27～74歲，平均54歲。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，腫瘤組織均行HE及免疫組化EnVision兩步法染色。小鼠抗人單克隆即用型抗體CK(AE1/AE3)、Syn、CgA、CD56、S-100、SSTR2、SDHB、CK20、GATA3、HMB-45、Ki-67、PAX-8，購自上海基因公司、北京中杉金橋公司及福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特征1例患者有高血壓癥狀20余天，血壓130/80～180/100 mmHg，心率100～120次/min，伴陣發性肉眼血尿，同時伴頭痛及血糖升高；1例排尿不暢伴排尿后高血壓，最高達190/110 mmHg；1例尿頻、尿急2個月余，伴高血壓1年；其余5例因腰部酸脹不適或無癥狀體檢發現膀胱病變，其中2例有高血壓病史9～10年。8例中有4例發生于膀胱后壁(圖1)，3例發生于膀胱側壁，1例發生于膀胱頂部。4例行經尿道膀胱腫瘤切除術，4例行部分膀胱切除術(表1)。

表1 8例膀胱副神經節瘤臨床資料

圖1 盆腔CT平掃+增強示左側膀胱后壁類圓形軟組織團塊影突入膀胱腔內，大小3.1 cm×3.0 cm，輪廓清晰

2.2 病理檢查眼觀：腫瘤最大徑1.0～4.0 cm，平均直徑2.3 cm，4例部分膀胱切除標本，膀胱黏膜光滑，腫瘤位于黏膜下，2例境界清楚，無明顯包膜，2例境界不清，切面灰黃色；4例經尿道膀胱腫瘤電切標本，腫瘤組織破碎，灰黃、灰褐色。鏡檢：腫瘤組織位于黏膜下或肌層內，3例邊界不清，在黏膜下層及肌壁間浸潤性生長，4例邊界清楚，肌層內推擠性生長，1例組織電灼傷明顯，無法明確腫瘤的生長方式。大部分腫瘤細胞呈巢團狀排列，形成具有類似正常神經節的特征性細胞球或器官樣結構(Zellballen pattern)，其中2例可見小梁狀結構(圖2)。腫瘤細胞巢之間含有豐富的血管網。腫瘤由兩種細胞組成，主細胞圓形、多邊形或梭形，胞質豐富，嗜酸、嗜堿或透明，胞界不清，核小而圓形，輕-中度異型，染色質均勻(圖3)，支持細胞圍繞在主細胞巢周圍，呈扁平狀、長梭形，腫瘤細胞核分裂象罕見。

圖2 腫瘤細胞呈巢團狀及小梁狀，肌壁間浸潤性生長 圖3 腫瘤細胞圓形、多邊形，胞質豐富，部分嗜堿或透明，胞界不清，核小而圓形，輕-中度異型，染色質均勻 圖4 腫瘤細胞Syn呈陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞CgA呈陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細胞周圍支持細胞S-100呈陽性，EnVision兩步法 圖7 腫瘤細胞SDHB呈陽性，EnVision兩步法 圖8 腫瘤細胞SDHB呈陰性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型腫瘤細胞Syn(圖4)、CgA(圖5)、CD56均陽性；2例SSTR-2陽性，6例SSTR-2陰性，CK(AE1/AE3)、GATA-3、CK20、HMB-45、PAX-8均陰性；支持細胞S-100(圖6)陽性，7例SDHB(圖7)陽性，1例SDHB(圖8)陰性；2例Ki-67增殖指數約2%，6例Ki-67增殖指數<1%。

2.4 GAPP評分本組8例PUB進行GAPP評分，7例為0～2分，1例為5分(表2)。

表2 8例膀胱副神經節瘤的GAPP評分

2.5 隨訪8例患者隨訪時間19～99個月，僅1例混合性腎上腺嗜鉻細胞瘤-膀胱副神經瘤患者，術后36個月出現局灶復發，均未發現轉移。

3 討論

來源于神經嵴的細胞在胚胎發育過程中遷移分散在身體各處，它們聚集成副神經節，根據部位，副神經節可以分為腎上腺髓質和腎上腺外副神經節，腎上腺外副神經節進一步分為副交感神經節(頭頸部)和交感神經節(腹膜后、膀胱等)。PUB起源于膀胱壁肌層交感神經節細胞的神經內分泌腫瘤，文獻報道好發于女性[3]。本組女性5例，男性3例，與報道基本一致。PUB可發生于膀胱各壁，三角區少見，與膀胱癌好發部位不同[4]，本組8例中有4例發生于膀胱后壁，3例發生于膀胱側壁，1例發生于膀胱頂部，臨床根據有無兒茶酚胺分泌，分為功能性副神經瘤和無功能性副神經節瘤。Beilan等[5]回顧性分析106例PUB的臨床病理特征，總結其臨床表現主要為：高血壓、心悸、血尿及頭痛。本組3例表現為有功能性PUB：1例出現高血壓、頭痛心悸、陣發性肉眼血尿，1例出現短暫性排尿后高血壓，1例僅有高血壓伴尿頻、尿急，其典型的臨床特征有助于術前診斷及術前充分準備。無功能性PUB，早期診斷困難，漏診率極高，若術中大量兒茶酚胺入血，極易引起高血壓危象等嚴重后果。本組5例均為無功能性PUB，其中1例術中碰觸腫瘤出現血壓波動明顯(最高達245/115 mmHg)，遂立即暫停手術，擇日術前準備充分后再行手術，其余4例術中血壓無明顯波動。PUB的治療方法主要包括經尿道膀胱腫瘤切除術、部分膀胱切除、根治性膀胱切除[6]。本組8例PUB有4例行經尿道膀胱腫瘤切除術，4例行部分膀胱切除術。

WHO(2017)神經內分泌腫瘤分類中用“轉移性嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤”替換2004年定義的“惡性嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤”，認為所有的嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤均具有轉移潛能，故建議將分類改為轉移性和非轉移性，而不再用惡性和良性進行區分[7]。因此，對PUB的轉移風險評估也顯得至關重要。文獻報道預測嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤生物學行為的評分系統主要有兩個：PASS評分系統[8]及GAPP評分系統[9]。雖然PASS評分系統使用相對較多，但Wachtel等[10]最新研究發現GAPP在兩個評分系統中具有最佳的預測性能，較高的GAPP評分與較高的整體疾病復發風險、遠處轉移的風險顯著相關，該評分系統通過對腫瘤及患者的臨床及病理特點進行評分：組織學特點、細胞豐富度、粉刺樣壞死、脈管及腫瘤包膜的侵犯、Ki-67增殖指數、腫物是否具有內分泌功能[11]。GAPP評分越高，代表腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，預后越差，易發生腫瘤轉移或疾病致死。每項評分0～2分，總分10分，≤2分為高分化，≥7分為低分化。本組對8例PUB進行GAPP評分，7例為0～2分(高分化)，1例為5分(中分化)；8例患者隨訪至今，均無轉移，其中1例評分為5分者，為混合性腎上腺嗜鉻細胞瘤-PUB患者，術后36個月，出現局灶復發，與文獻報道基本一致。近年，研究發現PUB可以是家族遺傳性腫瘤或散發性腫瘤。膀胱家族遺傳性副神經節瘤的發生可以與SDH、VHL、RET、FH等基因相關，其中以SDHB基因突變最為常見。Turkova 等[12]發現SDHB基因的胚系突變與腫瘤侵襲性增強及復發、轉移密切相關；Lee等[13]發現SDHB突變的轉移風險可達12%～41%；Hafiz等[14]報道1例年輕女性患者，并發PUB和腎上腺嗜鉻細胞瘤，檢測發現SDHB基因突變，且術后出現膀胱局部復發和肺轉移。本組中1例患有混合性腎上腺嗜鉻細胞瘤-PUB的中年女性，隨訪發現該患者首發癥狀36個月后出現局灶復發，未見轉移，免疫組化檢測發現SDHB的表達缺失，與文獻基本相符，提示SDHB在PUB的缺失表達具有預測該腫瘤復發或轉移風險的意義。有研究發現，SDHB缺陷的腫瘤可能對一些靶向治療藥物更敏感[15]。因此，有作者建議PUB的SDHB免疫組化檢測可在日常工作中進行[16]，結合GAPP評分系統，也可為后續研究提供更有效的資料。

PUB需與其他發生于膀胱的惡性腫瘤進行鑒別診斷[17]，特別是無功能PUB，臨床癥狀不明確，易誤診。鑒別診斷主要包括尿路上皮癌、神經內分泌腫瘤、轉移性腎細胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤，依據形態學特征及免疫組化檢測有助于鑒別。然而，PUB的組織學表現卻與生物學行為不一致，不能僅憑組織學形態判斷良惡性，應結合有無遠處轉移進行判斷。大部分PUB表現為良性生物學行為，Hanji等[18]報道PUB局灶復發率可達5%～15%，Goncalves等[19]報道15%～20%的副神經節瘤會發生轉移，術后20～40年患者仍可以出現轉移，故需對患者進行終身隨訪。因此，可靠的轉移潛能預測因子的研究變得至關重要，由于PUB臨床罕見，病例數有限，積累更多的樣本有助于更深入的認識PUB的生物學行為。生長抑素受體激動劑是部分神經內分泌腫瘤的首選靶向治療藥物，本組有2例SSTR-2強表達，其是否可作為PUB后期靶向治療的依據，仍需要積累更多樣本進一步分析。