FeNO 和MMEF 對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘的診斷價(jià)值

謝一白，劉長(zhǎng)山

（1.天津市海河醫(yī)院兒科，天津市呼吸病研究所，天津 300010；2.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，天津 300211）

在中國(guó)，41%以上的慢性咳嗽兒童的主要病因是咳嗽變異性哮喘（CVA），尤其在學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童更為多見(jiàn)[1]。CVA 是一種特殊類型的哮喘，僅表現(xiàn)為咳嗽，抗哮喘治療有效。對(duì)CVA 易產(chǎn)生誤診和漏診[2]，支氣管激發(fā)試驗(yàn)等診斷性試驗(yàn)又難以開(kāi)展。一氧化氮（NO）主要是在氣道上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的催化下產(chǎn)生[3]，呼出氣一氧化氮（FeNO）是氣道炎癥的生物標(biāo)志物[4]，在CVA 患者有診斷價(jià)值[5]。FeNO 可用于評(píng)估哮喘患兒控制水平[6]。哮喘患兒肺通氣功能檢測(cè)常通過(guò)一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）和呼氣峰流速值（PEF）完成，而最大呼氣中期流量（MMEF）定義為用力肺活量（FVC）的25%～75%時(shí)的平均用力呼氣流量，用力呼氣流量為FVC 的50%（MEF50）、用力呼氣流量為FVC 的25%（MEF25），可以反映小氣道的功能狀態(tài)[7]。MMEF、MEF50、MEF25 對(duì)哮喘的診斷也起著重要的作用[8]。變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR，以下“鼻炎”均為“變應(yīng)性鼻炎”）是暴露于變應(yīng)原后由免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎癥性疾病[9]，哮喘患者變應(yīng)程度加重，上氣道炎癥逐漸加重，并發(fā)AR 的可能性增大[10]。本研究的目的是評(píng)價(jià)FeNO 和MMEF 在伴或不伴AR 的慢咳患兒中鑒別出CVA 的診斷價(jià)值，以期為兒童慢咳的病因診斷提供新思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集自2015 年10 月—2021 年8 月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科門診的慢性咳嗽患兒信息，納入的患兒均進(jìn)行了FeNO 和通氣肺功能測(cè)定。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）年齡4～14 歲。（2）咳嗽為唯一或主要癥狀，持續(xù)至少4 周，無(wú)肺部疾病的影像學(xué)表現(xiàn)。（3）近4 周未使用全身性糖皮質(zhì)激素治療。（4）無(wú)發(fā)熱、痰中帶血或活動(dòng)性呼吸道感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸X 線片明顯異常者。（2）伴有嚴(yán)重全身疾病者。（3）無(wú)法配合研究以及研究數(shù)據(jù)不完整者。（4）近1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑等藥物者[11]。

CVA 的臨床特征和診斷參照《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[12]。慢性咳嗽除CVA 外均診斷為非咳嗽變異性哮喘（NCVA），包括上氣道咳嗽綜合征、感染后咳嗽、胃食道反流性咳嗽、過(guò)敏性咳嗽、兒童哮喘等。AR 是一種癥狀性鼻部疾病，是由IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏原反應(yīng)相關(guān)的炎癥[13]。其癥狀包括陣發(fā)性打噴嚏、鼻漏、鼻塞和發(fā)癢等[10]，過(guò)敏原的診斷為皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和/或血清過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)[12]。

1.2 研究方法

1.2.1 研究對(duì)象分組及檢測(cè)指標(biāo) 共納入199 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，參照《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》將患兒分為CVA 組和NCVA 組，并根據(jù)是否伴有鼻炎進(jìn)一步分組。

檢測(cè)指標(biāo)：（1）肺功能：記錄指標(biāo)包括：FEV1、呼氣峰流速值（PEF）、MMEF、MEF50、MEF25。（2）FeNO。

1.2.2 FeNO 檢測(cè) 采用NIOX VERO（瑞典Aerocrine 公司，12-1000）；尚沃納庫(kù)侖呼氣分析儀（Sunvou，無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司），并按照ATS/ERS 建議[10]進(jìn)行操作。

1.2.3 肺功能檢測(cè) 采用Power Cube-Body 肺功能測(cè)試系統(tǒng)（德國(guó)康訊醫(yī)療電子有限公司）進(jìn)行肺功能檢測(cè)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 CVA[12]（1）持續(xù)咳嗽＞4 周，通常為干咳，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無(wú)感染征象或經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間抗菌藥物治療無(wú)效。（2）支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽癥狀明顯緩解。（3）肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示氣道高反應(yīng)性。（4）有過(guò)敏性疾病病史，以及過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史。過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性可輔助診斷。（5）除外其他疾病引起的慢性咳嗽。

1.3.2 上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）[12]（1）持續(xù)咳嗽＞4 周，伴有白色泡沫痰（變應(yīng)性鼻炎）或黃綠色膿痰（鼻竇炎），咳嗽以晨起或體位變化時(shí)為甚，伴有鼻塞、流涕、咽干并有異物感和反復(fù)清咽等癥狀。（2）咽后壁濾泡明顯增生，有時(shí)可見(jiàn)鵝卵石樣改變，或見(jiàn)黏液樣或膿性分泌物附著。（3）抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑和鼻用糖皮質(zhì)激素對(duì)變應(yīng)性鼻炎引起的慢性咳嗽有效，化膿性鼻竇炎引起的慢性咳嗽需要抗菌藥物治療2～4 周。（4）鼻咽喉鏡檢查或頭頸部側(cè)位片、鼻竇X線片或CT 片可有助于診斷。

1.3.3 （呼吸道）感染后咳嗽（post—infection cough，PIC）[12]（1）近期有明確的呼吸道感染病史。（2）咳嗽持續(xù)＞4 周，呈刺激性干咳或伴有少許白色黏痰。（3）胸部X 線片檢查無(wú)異常或僅顯示雙肺紋理增多。（4）肺通氣功能正常，或呈現(xiàn)一過(guò)性氣道高反應(yīng)。（5）咳嗽通常有自限性，如果咳嗽時(shí)間超過(guò)8周，應(yīng)考慮其他診斷。（6）除外其他原因引起的慢性咳嗽。

1.3.4 兒童哮喘（Children Bronchial Asthma）[14]（1）反復(fù)喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)以及過(guò)度通氣（如大笑和哭鬧）等有關(guān)，常在夜間和（或）凌晨發(fā)作或加劇。（2）發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。（3）上述癥狀和體征經(jīng)抗哮喘治療有效，或自行緩解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。（5）臨床表現(xiàn)不典型者（如無(wú)明顯喘息或哮鳴音），應(yīng)至少具備以下1 項(xiàng)：（1）證實(shí)存在可逆性氣流受限：①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性：吸入短效β2受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇?jí)毫Χ繗忪F劑200～400 μg）后15 min，F(xiàn)EV1 增加≥12%。②抗炎治療后肺通氣功能改善：給予吸入糖皮質(zhì)激素和（或）抗白三烯藥物治療4～8 周，F(xiàn)EV1 增加≥12%。（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。（3）PEF 日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2 周）≥13%。符合第1～4 條或第4、5 條者，可以診斷為哮喘。

1.3.5 過(guò)敏性（變應(yīng)性）咳嗽（atopic cough，AC）[12]（1）咳嗽持續(xù)＞4 周，呈刺激性干咳。（2）肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性。（3）咳嗽感受器敏感性增高。（4）有其他過(guò)敏性疾病病史，變應(yīng)原皮試陽(yáng)性，血清總IgE 和（或）特異性IgE 升高。（5）除外其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.6 變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）[13]（1）癥狀：陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn)2 個(gè)或以上，每天癥狀持續(xù)或累計(jì)在1 h 以上，可伴有流淚、眼癢和眼紅等眼部癥狀。（2）體征：常見(jiàn)鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物。（3）過(guò)敏原檢測(cè)：至少1 種過(guò)敏原SPT 和/或血清特異性IgE 陽(yáng)性，或鼻激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用MedCalc Version 18.2.1、IBM SPSS Statistics 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法檢驗(yàn)所有連續(xù)變量分布的正態(tài)性。正態(tài)分布的變量以表示，而非正態(tài)分布的變量以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。兩組連續(xù)性變量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或基于數(shù)據(jù)分布正態(tài)性的Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，分類變量以n（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)單項(xiàng)或單項(xiàng)參數(shù)對(duì)CVA 的診斷價(jià)值。采用Delong 檢驗(yàn)方法來(lái)評(píng)估鼻炎和非鼻炎受試者的曲線下面積（AUC）的差異。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本信息 共199 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中86 例（43.4%）CVA 患兒，113 例（56.6%）NCVA 對(duì)照。NCVA 中UACS 87 例，AC 8 例，UACS合并PIC 8 例，PIC 7 例，兒童哮喘3 例。CVA 組患兒體重、MMEF、MEF25 較NCVA 組顯著降低（均P＜0.05），身高低于NCVA 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（104.8 vs.115.1，P=0.050）。與NCVA 組相比，CVA組合并鼻炎的患兒比例高于NCVA 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；FeNO 水平顯著升高（P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般情況比較（n=199）Tab 1 Comparison of general conditions between the two groups（n=199）

2.2 兩組FeNO 值比較 CVA 組AR 患兒比例高于NCVA 組。結(jié)果顯示，無(wú)論是否合并AR，CVA 組FeNO 水平均顯著高于NCVA 組（所有患者：50.4 vs.18.7，P＜0.001；合并鼻炎者：55.6 vs.24.6，P＜0.001；不合并鼻炎者：40.8 vs.17.6，P＜0.001）（表2）。

表2 CVA 組與NCVA 組FeNO 值比較（ppb）Tab 2 Comparison of FeNO values between CVA group and NCVA group（ppb）

2.3 各指標(biāo)鑒別CVA 的效能 通過(guò)建立ROC 曲線來(lái)評(píng)價(jià)各種參數(shù)對(duì)區(qū)分CVA 和NCVA 的能力。各個(gè)指標(biāo)對(duì)于鑒別CVA 的AUC 和最佳截?cái)嘀狄?jiàn)表3。AUC 達(dá)到70%以上的指標(biāo)有3 個(gè)，其中FeNO 鑒別CVA 的功效最大（AUC，0916），其最佳截?cái)嘀禐?1.5 ppb；其次為MMEF（AUC，0.726；截?cái)嘀担?4.5%），為MEF25（AUC，0.708；截?cái)嘀担?5.5%）。

表3 各指標(biāo)鑒別CVA 的效能Tab 3 Indicators to identify the effectiveness of CVA

2.4 診斷效能CVA 的ROC 曲線 進(jìn)一步將FeNO與小氣道參數(shù)（MMEF 或MEF25）結(jié)合的指標(biāo)進(jìn)行ROC 分析（圖1）。FeNO 聯(lián)合MMEF 的AUC 為0.988，F(xiàn)eNO 的最佳截?cái)嘀禐?1.5 ppb，MMEF 的最佳截?cái)嘀禐?4.5%。聯(lián)合應(yīng)用的AUC 明顯高于單獨(dú)應(yīng)用FeNO 或MMEF 的AUC（P＜0.05）。FeNO 聯(lián)合MEF25 的AUC 為0.916，最佳截?cái)嘀禐镕eNO 為21.5 ppb，MEF25 為82.5%。組合的AUC 也顯著高于兩組AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 ROC 曲線Fig 1 ROC curve

2.5 各指標(biāo)鑒別CVA 中合并鼻炎的效能檢測(cè) 不同組的ROC 曲線分析顯示了FeNO 水平對(duì)于鼻炎受試者和非鼻炎受試者的不同臨界值分別：21.5 ppb（敏感性為95.9%，特異性為81.1%），27 ppb（敏感性為84.6%，特異性為78.3%）。鼻炎受試者的AUC（0.925）明顯高于非鼻炎受試者（0.871）（圖2A）。FeNO 聯(lián)合MMEF 對(duì)于鑒別鼻炎患兒的AUC 為0.989，敏感性為95.9%，特異性為84.4%。從慢咳中鑒別CVA 的截?cái)嘀礔eNO 為27 ppb，MMEF 為78.5%。對(duì)于非鼻炎受試者，F(xiàn)eNO 聯(lián)合MMEF 的AUC 為0.500，敏感性為47.6%，特異性為80.0%。從慢性咳嗽中識(shí)別CVA 的FeNO 和MMEF 臨界值分為21.5 ppb 和83.5%。

圖2 ROC 曲線分析Fig 2 ROC curve analysis

3 討論

咳嗽反射是一種防止吸入的氣道防御性的生理機(jī)制，但反射失調(diào)的咳嗽表現(xiàn)為難以抵制的咳嗽發(fā)作，甚至對(duì)細(xì)微的環(huán)境刺激敏感亦會(huì)導(dǎo)致咳嗽。咳嗽是兒科門診患者的常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重影響患兒及家屬的日常生活。兒童慢性咳嗽是指咳嗽超過(guò)4 周，以咳嗽為唯一或主要癥狀，胸部X 光片無(wú)明顯肺部疾病者[12]。在兒科門診就診的慢性咳嗽.患兒中，CVA 主要原因之一，本研究結(jié)果顯示CVA 約占慢性咳嗽患兒的43.3%，略高于全國(guó)和重慶地區(qū)報(bào)道的41%和35.1%[1，15]。CVA 的診斷部分基于支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和支氣管激發(fā)試驗(yàn)，但很多慢性咳嗽包括CVA 患兒就診時(shí)都服用過(guò)支氣管舒張劑，而支氣管激發(fā)試驗(yàn)耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)，要求患兒配合度高，且具有誘發(fā)咳嗽、胸悶、咽癢頭暈等不良反應(yīng)[16]，許多單位難以開(kāi)展。

在慢咳兒童病因的研究中，基于其病因的復(fù)雜性以及數(shù)據(jù)收集有限前提下，本研究最終選擇了氣道炎癥指標(biāo)FeNO 及肺通氣功能部分的參數(shù)MMEF，探討這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在從慢性咳嗽兒童中鑒別出CVA 患兒的價(jià)值。由于FeNO 也受變應(yīng)性鼻炎的影響，本研究也對(duì)其他參數(shù)進(jìn)行了分析，以評(píng)估變應(yīng)性鼻炎的影響。最終結(jié)果表明FeNO、MMEF 和MEF25 可能是區(qū)分CVA 和NCVA 的有效指標(biāo)。

結(jié)果顯示FeNO 對(duì)CVA 的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為80.16%、75.92%、64.12%和87.50%。截?cái)嘀凳?1.5 ppb。有研究發(fā)現(xiàn)最佳的診斷截?cái)嘀礔eNO 是24.5 ppb[17]。并且認(rèn)為CVA 與慢性咳嗽鑒別的最佳臨界值為33.5 ppb[18]。本研究顯示了較低的最佳分界點(diǎn)和特異性，可能的原因是納入標(biāo)準(zhǔn)為兒童患者且樣本量較少的差異。此外，本研究顯示，CVA 中FeNO 陰性預(yù)測(cè)值高于陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，MMEF、MEF50 及MEF25 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于陰性預(yù)測(cè)值。這意味著在兒童患者當(dāng)中低FeNO 更容易排除哮喘，而低MMEF、低MEF50 及低MEF25 的患兒需要進(jìn)一步檢查以確定原因。

變應(yīng)性鼻炎也是兒科常見(jiàn)過(guò)敏性疾病，在病理、發(fā)病機(jī)制、遺傳性和免疫方面與哮喘類似[19]。與以往的研究一致，本研究顯示CVA 組變應(yīng)性鼻炎患兒的比例遠(yuǎn)高于NCVA 組。一些研究表明變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者FeNO 值高于非變應(yīng)性鼻炎患者[20]。哮喘引起的氣道炎癥主要發(fā)生在小氣道，嚴(yán)重和輕度哮喘患者均存在小氣道功能障礙。歐洲一項(xiàng)研究[21]通過(guò)分析7～22 歲診斷為哮喘、氣管支氣管炎和/或鼻炎的151 例患者中進(jìn)行了激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果顯示MMEF 對(duì)氣道高反應(yīng)和氣道功能阻塞的診斷效果優(yōu)于FEV1。Malerba 等[7]通過(guò)對(duì)400 例有哮喘樣癥狀的成年患者進(jìn)行FeNO 試驗(yàn)、肺功能測(cè)定、BHR試驗(yàn)和痰誘導(dǎo)等檢查，其結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)MMEF 可能是預(yù)測(cè)哮喘的標(biāo)志物。本研究中小氣道參數(shù)（MMEF、MEF50、MEF25）CVA 組顯著低于NCVA 組。提示小氣道指數(shù)對(duì)該病有一定的診斷價(jià)值。FeNO 聯(lián)合MMEF 的AUC 為0.988（截?cái)嘀担?1.5 ppb 的FeNO 和MMEF＜84.5%），顯著高于FeNO 或MMEF 單獨(dú)的AUC。FeNO 聯(lián)合MEF25 的AUC 為0.916（FeNO 的截?cái)帱c(diǎn)＞21.5 ppb，而MEF25＜82.5%），結(jié)果表明：兩參數(shù)聯(lián)合對(duì)CVA 的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于單獨(dú)兩參數(shù)（P＜0.05）。有研究顯示，MEF50作為小氣道參數(shù)指標(biāo)具有更加有效的價(jià)值[17]。MEF25是反映呼氣后期的流量指標(biāo)，MEF50 反映呼氣中期的流量指標(biāo)。二者反映小氣道功能更為敏感，但美國(guó)胸科學(xué)會(huì)不推薦將其作為單獨(dú)評(píng)價(jià)小氣道功能的參數(shù)[22]。與以往成人研究不同的是，本研究主要針對(duì)兒童病例，由于兒童的年齡差異大、呼吸生理功能不同，因此需結(jié)合其他指標(biāo)考慮患兒是否仍存在阻塞性病變。由于這些指標(biāo)的組合顯著提高了診斷價(jià)值，可能有助于慢性咳嗽患兒CVA的識(shí)別。

變應(yīng)性鼻炎患兒FeNO 亦水平升高，因此對(duì)是否伴有變應(yīng)性鼻炎的CVA 患兒進(jìn)行了另一項(xiàng)ROC分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO 對(duì)慢性咳嗽患兒中CVA 伴有變應(yīng)性鼻炎的診斷預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率更高。區(qū)分慢性咳嗽患兒中CVA 伴變應(yīng)性鼻炎的FeNO 最優(yōu)截?cái)嘀担?1.5 ppb。非變應(yīng)性鼻炎患兒鑒別CVA 與慢性咳嗽的最佳FeNO 臨界值為＞27 ppb，表明FeNO 的減少提示慢咳。患兒多為NCVA 的診斷，特別是不伴有變應(yīng)性鼻炎者。在慢咳患兒中被診斷CVA 的預(yù)測(cè)值為FeNO 是＞21.5 ppb 和MMEF＜84.5%。因此本研究認(rèn)為FeNO 和MMEF 可能對(duì)慢性咳嗽CVA 的診斷有一定的幫助，其陰性預(yù)測(cè)值在慢咳患兒中診斷NCVA 方面有較大的價(jià)值。FeNO 和小氣道參數(shù)聯(lián)合使用對(duì)于慢咳患兒中CVA 的預(yù)測(cè)顯著優(yōu)于單獨(dú)使用任何一個(gè)參數(shù)。