直徑＜10 mm的肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型研究

谷彪，韓冬，錢龍，徐忠能，陳勝

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 a.胸外科；b.影像科，江蘇 淮安 223300

引言

肺癌是全球發(fā)病率以及死亡率位居第一的惡性腫瘤[1-2]。進(jìn)展期肺癌的預(yù)后較差，5年生存率僅為19.7%，而早期肺癌5年生存率可達(dá)70%～90%[3-5]，因此早期發(fā)現(xiàn)并治療對患者的而言至關(guān)重要。隨著人們對健康的重視度逐漸提高，越來越多的人開始有定期體檢的習(xí)慣，同時(shí)伴隨影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺部小結(jié)節(jié)的檢出率也越來越高。2018年發(fā)布的《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識》[6]中，將直徑＜10 mm的肺結(jié)節(jié)定義為肺小結(jié)節(jié)，其中直徑＜5 mm的肺結(jié)節(jié)定義為肺微小結(jié)節(jié)。對檢出的肺小結(jié)節(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別診斷，判斷其良惡性，并對惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行切除，有重要臨床意義。既往對肺小結(jié)節(jié)良惡性的判斷主要依靠主治醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，但主觀經(jīng)驗(yàn)的準(zhǔn)確性有限。為了提高肺小結(jié)節(jié)良惡性的判斷準(zhǔn)確性，我院通過對125例肺小結(jié)節(jié)患者的臨床資料進(jìn)行整理分析，建立了預(yù)測肺小結(jié)節(jié)惡性概率的預(yù)測模型，并進(jìn)行了準(zhǔn)確性驗(yàn)證，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2019年12月于我院胸外科行肺小結(jié)節(jié)切除手術(shù)的125例患者的臨床資料。所有患者均因在隨訪中CT顯示結(jié)節(jié)體積變大、實(shí)性部分比例增高，或經(jīng)由胸外科、呼吸科、腫瘤科及影像科等多科會診高度懷疑惡性而進(jìn)行手術(shù)治療。其中男性患者51例、女性患者74例，平均年齡（52.16±11.02）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 單一病灶，且病灶直徑＜10 mm；② 術(shù)前均于我院行胸部CT檢查；③ 術(shù)后病理診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多發(fā)的肺部結(jié)節(jié)，直徑≥10 mm；② 術(shù)前評估不能耐受手術(shù)及出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③ 肺部結(jié)節(jié)病理診斷結(jié)果不明確；④合并重要臟器功能障礙或凝血系統(tǒng)疾病；⑤ 影像學(xué)等臨床資料不完整等。經(jīng)病理診斷，125例患者中93例為惡性腫瘤，32例為良性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審核批準(zhǔn)（20180245）。

1.2 方法

1.2.1 掃描方法

患者雙臂上舉，仰臥位臥于檢查床，檢查前訓(xùn)練患者呼吸。影像設(shè)備采用Siemens Somatom Definition雙源64排128層螺旋CT，采用CARE Dose4D掃描條件：管電壓80～140 kV，管電流60～100 mA，層厚為5 mm，層間距5 mm。原始資料按1 mm標(biāo)準(zhǔn)算法重建后傳至西門子專用后處理工作站進(jìn)行多平面重組、容積再現(xiàn)、最大密度投影等方法重組以利于觀察病灶的特點(diǎn)。

1.2.2 資料收集

收集并整理所有病例的臨床資料，包括一般臨床資料（性別、年齡、有無臨床癥狀、吸煙史、腫瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平）、影像學(xué)資料（結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)密度、是否鈣化、邊緣是否光滑、有無血管征、有無分葉征）以及病理資料。其中，結(jié)節(jié)密度包括實(shí)性結(jié)節(jié)（密度為軟組織密度，但觀察不到血管和支氣管走形的結(jié)節(jié)）、磨玻璃結(jié)節(jié)（能觀察到血管和支氣管走形的半透明結(jié)節(jié)）、混合型（含有部分實(shí)性成分的磨玻璃結(jié)節(jié)）。

1.2.3 肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型建立方法

根據(jù)肺小結(jié)節(jié)最終病理結(jié)果，將良性及惡性病變患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行單因素分析，對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，得出惡性肺小結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測因素并建立預(yù)測模型。繪制受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），并得出靈敏度及特異度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析，年齡、血清癌胚抗原水平、結(jié)節(jié)直徑等計(jì)量資料采用±s表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、結(jié)節(jié)位置等計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析模型建立肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型，以AUC及靈敏度、特異度檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測效果。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料單因素分析

根據(jù)病理良惡性結(jié)果，對所有患者的一般臨床資料以及影像學(xué)資料進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示性別、年齡、臨床癥狀、吸煙史、腫瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平、結(jié)節(jié)密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而結(jié)節(jié)直徑、位置、是否鈣化、邊緣是否光滑、有無血管征、有無分葉征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1和圖1。

圖1 肺小結(jié)節(jié)影像學(xué)圖像及病理圖

表1 125例肺小結(jié)節(jié)患者臨床資料單因素分析[n（%），±s]

表1 125例肺小結(jié)節(jié)患者臨床資料單因素分析[n（%），±s]

變量病理結(jié)果 t/χ2值 P值惡性（n=93） 良性（n=32）一般臨床資料性別/（男/女，例） 36/57 15/17 0.657 0.417年齡/歲 53.41±10.23 51.64±11.16 0.824 0.205臨床癥狀 21（22.58） 10（31.25） 0.959 0.327吸煙史 24（25.81） 11（34.38） 0.867 0.351腫瘤史 16（17.20） 5（15.63） 0.042 0.836家族肺癌史 14（15.05） 4（12.50） 0.003 0.949血清癌胚抗原水平異常 10（10.75） 2（6.25） 0.158 0.690影像學(xué)資料結(jié)節(jié)直徑（≤5 mm） 8（8.60） 8（25.00） 4.360 0.036位置（上葉） 61（65.59） 6（18.75） 21.003 ＜0.001鈣化 5（5.38） 8（25.00） 7.845 0.005邊緣光滑 64（68.82） 13（40.63） 7.999 0.004密度實(shí)性 31（33.33） 10（31.25）0.080 0.960部分實(shí)性 38（40.86） 13（40.63）純磨玻璃 24（25.81） 9（28.12）血管征 65（69.89） 14（43.75） 6.996 0.008分葉征 36（38.71） 7（21.88） 4.251 0.039

2.2 Logistic多因素回歸分析及預(yù)測模型建立

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)直徑＞5 mm、位于肺上葉、無鈣化、邊緣不光滑、有血管征、有分葉征，為惡性肺小結(jié)節(jié)獨(dú)立預(yù)測因素（表2）。據(jù)此建立肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型如公式（1）所示。

表2 Logistic多因素回歸分析

其中，P為惡性概率，e為自然數(shù)對數(shù)，結(jié)節(jié)大于5 mm、位于肺上葉、鈣化、邊緣光滑、有血管征、有分葉征記為1，否則記為0。公式中，X=-1.657+2.021×直徑+0.605×位置-1.191×鈣化-1.081×邊緣光滑+1.234×血管征+1.063×分葉征。

2.3 預(yù)測模型驗(yàn)證

繪制ROC曲線，驗(yàn)證肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型的預(yù)測價(jià)值。最終測得AUC為0.901，95%CI（0.882～0.964）。該ROC曲線的最佳臨界值為0.789，靈敏度為0.879，特異度為0.734，見圖2。

圖2 肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型預(yù)測價(jià)值ROC曲線

3 討論

我國每年新發(fā)肺癌病例占全球新發(fā)肺癌的1/3，肺癌的高發(fā)病率及死亡率已成為亟須解決的公共健康問題。早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療是降低肺癌發(fā)病率及死亡率的最佳途徑，而其中，肺癌的篩查是重要的一環(huán)[7]，篩查肺部結(jié)節(jié)并準(zhǔn)確判斷其良惡性質(zhì)極為關(guān)鍵。近年來，計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)對放射科醫(yī)師的讀片起到了很好的輔助作用，而隨著人工智能的進(jìn)步，利用深入學(xué)習(xí)算法可對病變性質(zhì)進(jìn)行判定和預(yù)測，為放射科醫(yī)師減少了閱片壓力，提高了鑒別診斷的準(zhǔn)確性[8-9]。Baldwin[10]研究顯示，肺小結(jié)節(jié)的惡性概率為1.1%～12.0%，當(dāng)直徑＞8 mm時(shí)，惡性概率可達(dá)25%，若此時(shí)進(jìn)行切除，是治愈的最佳階段。但由于肺小結(jié)節(jié)的體積很小，影像學(xué)表現(xiàn)也常不典型，故而對其良惡性質(zhì)的判斷一直是一個(gè)難題[11]。為了提高肺小結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確性，使惡性結(jié)節(jié)得到早期治療，而良性結(jié)節(jié)避免過度治療，本研究建立了肺小結(jié)節(jié)惡性概率的預(yù)測模型，以期為臨床鑒別肺小結(jié)節(jié)良惡性提供依據(jù)。

本研究共納入包括一般臨床資料及影像學(xué)資料在內(nèi)的共計(jì)14個(gè)指標(biāo)。經(jīng)單因素分析后，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑、位置、是否鈣化、邊緣是否光滑、有無血管征、有無分葉征與肺小結(jié)節(jié)的良惡性呈一定的相關(guān)性（P＜0.05）；而性別、年齡、臨床癥狀、吸煙史、腫瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平、結(jié)節(jié)密度與肺小結(jié)節(jié)的良惡性無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。后經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)直徑＞5 mm、位于肺上葉、無鈣化、邊緣不光滑、有血管征、有分葉征是判斷肺小結(jié)節(jié)惡性的獨(dú)立預(yù)測因素。

定期的肺部檢查是早期發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)的重要途徑，雖然體檢首選的檢查為胸部X線，但其對于肺部小結(jié)節(jié)敏感度較低，診斷價(jià)值有限[12]。目前，CT是檢查肺結(jié)節(jié)最方便且敏感的影像檢查技術(shù)，多層螺旋CT的普及大大提高了肺小結(jié)節(jié)的檢出率，并為肺結(jié)節(jié)的大小、直徑、位置、邊緣特征等提供了詳細(xì)的資料，一定程度上幫助臨床醫(yī)生提高了診斷準(zhǔn)確率[13]。本研究結(jié)果中，結(jié)節(jié)直徑＞5 mm是肺小結(jié)節(jié)惡性的獨(dú)立預(yù)測因素，可見當(dāng)結(jié)節(jié)直徑增加時(shí)，惡性的概率也隨之增大。另外，當(dāng)結(jié)節(jié)位于肺上葉時(shí)惡性概率也增大，分析原因可能與肺上葉可吸入更多不良致癌物質(zhì)有關(guān)，而良性病變則可出現(xiàn)在各個(gè)肺葉上，與位置沒有顯著相關(guān)性。在應(yīng)用最廣的梅奧模型[14]中，肺結(jié)節(jié)位于肺上葉也是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子，與本預(yù)測模型一致。惡性病變的肺結(jié)節(jié)細(xì)胞的分化程度不一，故而病灶向不同方向的生長速度也不一致，加之腫瘤細(xì)胞的增殖破壞，惡性肺結(jié)節(jié)的邊緣常呈現(xiàn)不清楚及不光滑的特征。肺小結(jié)節(jié)的血管征是本預(yù)測模型中的正相關(guān)因素，對判斷肺小結(jié)節(jié)是否為惡性有一定的價(jià)值。有研究提示，惡性的結(jié)節(jié)中的纖維成分對血管有牽拉作用，使得血管走形多呈扭曲形態(tài)[15]。新生的腫瘤血管為腫瘤提供營養(yǎng)促進(jìn)生長，而周圍的血管則發(fā)生代償性擴(kuò)張，使得腫瘤血管增粗[16-17]。而良性結(jié)節(jié)則常為肉芽組織增生或局部充血等。肺小結(jié)節(jié)的鈣化是本預(yù)測模型中的負(fù)相關(guān)因素。惡性病變常血流較為豐富，小結(jié)節(jié)的病變較小，不容易發(fā)生鈣化。Fleischner學(xué)會2017年最新發(fā)布的《CT偶發(fā)肺結(jié)節(jié)處理指南》[18]中也指出，若結(jié)節(jié)為鈣化則多為良性。因而本模型中鈣化結(jié)節(jié)作為負(fù)相關(guān)的預(yù)測因子是合適的，有助提高預(yù)測模型效能。年齡和吸煙史在很多研究中都顯示與肺癌發(fā)生呈正相關(guān)[19]，但在本研究中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析原因首先可能在于本研究樣本量不大；其次在于本研究主要研究肺小結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)的年齡相對較為年輕。本研究雖然經(jīng)驗(yàn)證準(zhǔn)確度較高，但研究中仍存在一些不足，如納入研究的樣本量偏小、影響因素不夠全面，后期仍需進(jìn)行多中心、更大樣本量的研究。

4 結(jié)論

本肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測模型簡單易操作，方便臨床使用，有助于臨床對肺小結(jié)節(jié)良惡性的判斷，以指導(dǎo)正確的治療，改善肺癌患者的預(yù)后。