甲巰咪唑片引起重度粒細胞缺乏癥1例并文獻分析

鄧小紅 黃朝忠 劉振杰 羅強 李濤 侯時昭 徐寧廣東省中醫院廣州中醫藥大學第二附屬醫院檢驗醫學部，廣州 50006；廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州 50006；廣東省中醫院廣州中醫藥大學第二附屬醫院急診科，廣州 50006

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，是一種由多種因素導致機體甲狀腺合成及分泌甲狀腺激素過多，從而引起患者多個系統興奮性增高及代謝亢進的內分泌疾病。隨著現代生活節奏加快，人們壓力增大，甲亢的發病率呈現上升趨勢［1-4］。甲巰咪唑是臨床上治療甲亢的主要藥物之一，其主要不良反應有皮疹、皮膚瘙癢、粒細胞缺乏癥、中毒性肝病和血管炎等［2］，其中，粒細胞缺乏癥（外周血中性粒細胞絕對計數減少至＜0.5×109/L）發生率為0.3%～0.6%。當患者外周血中性粒細胞絕對計數減少至＜0.1×109/L時，可診斷為重度粒細胞缺乏癥，此時機體免疫力極其低下，極易發生感染，嚴重者可出現敗血癥，病死率較高，是甲巰咪唑罕見的嚴重不良反應，因此關注其引起的重度粒細胞缺乏癥顯得尤為重要［2，5］。

廣東省中醫院芳村分院收到1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細胞缺乏癥導致急性化膿性扁桃體炎的患者，現結合文獻回顧，報道如下。

病例介紹

患者，女，32歲，于2020年3月31日因雙眼外突就診于普通門診，經檢測甲狀腺功能5項：三碘甲狀腺原氨酸（T3）3.90 nmol/L，四碘甲狀腺原氨酸（T4）198.60 nmol/L，游離 三碘甲狀腺原氨酸（FT3）12.65 pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）33.78 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L；甲狀腺彩超顯示甲狀腺彌漫性改變，甲狀腺右葉結節ACR TI-RADS 2類；血常規及肝功正常；初步診斷為甲狀腺功能亢進，并開具甲巰咪唑片（賽治）1瓶，10 mg/次，tid。4月25日出現全身皮膚瘙癢，考慮賽治過敏，予以停藥。5月22日皮膚不癢，查白細胞正常，自行再次服用賽治2周，暫無皮膚癢，復查甲狀腺功能：TSH 0.006 mIU/L。5月30日患者以發熱1 d、咽痛于發熱門診就診。入院體溫39.6℃，雙側扁桃體Ⅱ度紅腫表面可見多發膿點。血常規：白細胞0.55×109/L，中性粒細胞絕對值0.01×109/L，單核細胞絕對值0.01×109/L，淋巴細胞絕對值0.52×109/L，中性粒細胞百分率1.9%；C-反應蛋白130.10 mg/L；白蛋白32.2 g/L；β-羥丁酸1.03 mmol/L；降鈣素原0.14 μg/L。后予抗感染、特爾津促粒細胞生成、地榆升白片升高白細胞，異香復口服護肝，糾正電解質紊亂及營養支持等對癥治療，患者好轉后轉入內二科，繼續予抗感染、升白細胞、護肝等處理。經治療后，粒細胞升至正常（圖1、圖2），患者癥狀好轉，無發熱、咽痛等不適，帶藥出院并建議患者病情穩定后行I131治療或手術治療。

圖1 1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細胞缺乏癥導致急性化膿性扁桃體炎的患者治療過程中白細胞五分類百分比變化

圖2 1例服用甲巰咪唑片引起重度粒細胞缺乏癥導致急性化膿性扁桃體炎的患者治療過程中白細胞五分類絕對值變化

甲巰咪唑片引起重度粒細胞缺乏癥的相關文獻分析

1、文獻檢索結果

使用“甲巰咪唑”或“他巴唑”或“賽治”“不良反應”或“副作用”“粒細胞缺乏”，“methimazole”“adverse reaction”或“drug-related side dffects”“case report”為檢索詞分別檢索中國知網、萬方數據庫和Pubmed數據庫建庫至2022年2月28日公開發表的文獻。排除綜述性文獻、臨床研究、動物試驗及描述不清的文獻后，得到44篇文獻，共計49例病例。

2、患者的基本信息

本研究納入的49例患者中，男性7例（14.3%），女性42例（85.7%），年齡最小的為6歲，最長的72歲，年齡（39.3±15.5）歲。其中，＜18歲（兒童）4例（8.2%），女性4例，男性0例；18～＜45歲（青年）29例（59.2%），女性26例，男性3例；45～＜60歲（中年）10例（20.4%），女性8例，男性2例；≥60歲（老年）6例（12.2%），女性4例，男性2例。

3、患者日劑量、嚴重粒細胞缺乏癥發生的時間

除1例劑量不詳外，其余患者的日劑量為5～80 mg，有37例（75.51%）患者的日劑量為20～30 mg，6例大于40 mg，5例小于20 mg。91.84%的患者在用藥3個月內發生嚴重粒細胞缺乏癥，發生時間最長的為用藥后1年半，最短的為用藥后6 d。其中17例在1周～1個月發生重度粒細胞缺乏癥，占比34.69%；28例在1～3個月發生，占比57.14%；＜1周、3～6個月、＞6個月～1年及＞1～3年發生的各有1例，出現嚴重粒細胞缺乏癥的中位時間為用藥后42 d。

4、臨床表現、處理及轉歸

49例患者中，35例患者表現為發熱、乏力、咽痛、頭痛、咳嗽、咳痰等急性上呼吸道感染癥狀。有8例患者出現高熱、咽痛伴消化系統不良反應，1例患者出現皮膚膿皰伴高熱，1例患者出現廣泛牙齦壞死，1例出現呼吸衰竭。所有患者在診斷為甲巰咪唑引起的重癥粒細胞缺乏癥后均立即停藥，采用對癥治療，包括抗生素、粒細胞集落刺激因子、激素等，大部分患者好轉出院。但仍有4例（8.16%）患者因感染性休克、呼吸衰竭搶救無效而死亡（表1）。所有出院后的患者均未再服用甲巰咪唑，19例有后續明確治療方案的患者中，1例患者更換丙硫氧嘧啶繼續治療，2例患者進行甲狀腺切除術，16例患者進行131I治療。

表1 甲巰咪唑致死亡病例情況

討論

在現有的抗甲狀腺藥物中，由于甲巰咪唑半衰期較長，每日1次劑量處方的不良反應更少，療效更好，因此在大多數情況下，甲巰咪唑仍然是臨床治療甲亢的首選藥物［6］。甲巰咪唑是臨床上治療甲亢最常用的藥物之一，主要通過抑制甲狀腺內過氧化物酶介導的甲狀腺球蛋白中酪氨酸殘基的碘化，進而抑制甲狀腺素的合成［7］；此外，本藥可能還具有一定的免疫調節作用，可通過抑制B淋巴細胞合成分泌甲狀腺刺激性抗體及恢復抑制性T細胞功能，從而控制甲亢［8-9］。服用甲巰咪唑片可產生不良反應，涉及系統廣泛，包含血液、消化、皮膚、神經、內分泌等系統，其中偶見粒細胞缺乏癥，罕見重度粒細胞缺乏癥［2-5］。本例患者為皮膚瘙癢后重度粒細胞缺乏癥患者。

有研究表明，甲巰咪唑的初始治療劑量與粒細胞缺乏癥的病情嚴重程度呈正相關，長時間服用甲巰咪唑更易誘發粒細胞缺乏癥［10］。但目前甲巰咪唑致機體粒細胞缺乏的機制尚不明確，研究表明可能與以下幾點相關。⑴藥物直接毒性［11］：抗甲狀腺藥物由髓過氧化物酶或細胞色素P450介導氧化產生活性代謝物，直接或通過炎癥小體誘導中性粒細胞凋亡；⑵異常免疫反應［11］：甲巰咪唑作為半抗原進入體內后，與粒細胞膜蛋白或血漿蛋白結合成全抗原并吸附在粒細胞表面，這些抗原刺激機體產生相應的粒細胞抗體，從而破壞粒細胞，使粒細胞減少；⑶基因易感性：Tamai等［12］發現，在甲巰咪唑治療后發生粒細胞缺乏癥的甲亢患者與正常健康人及甲巰咪唑治療后未發生粒細胞缺乏癥的甲亢患者相比，存在明顯的HLA-DRB1*08032陽性。此外，HLA-B*27：05［13］、HLA-B*38：02［14］、還原型輔酶Ⅱ氧化酶3［15］、組蛋白賴氨酸N甲基轉移酶2［13］、叉頭框轉錄因子2［13］及含黃素單氧合酶3［16］等基因均被發現與抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥相關。

多數發生粒細胞缺乏癥的甲亢患者是在服用甲巰咪唑最初的2～3個月內，或再次用藥的1～2個月內。近年來也有文獻報道長時間服用甲巰咪唑后發生粒細胞缺乏癥［2］。當發生粒細胞缺乏癥時，患者免疫力低下，主要表現為發熱、咽痛、全身不適等臨床癥狀。而當發生重度粒細胞缺乏癥時，若不及時診治將在1～4周內發生較嚴重的感染，重者可致膿毒血癥或敗血癥甚至死亡，預后極差［17］。因此，建議在服藥前先檢測患者體內白細胞的基礎值，在治療中定期復查白細胞水平，當出現發熱、咽痛等癥狀時均要立即檢查白細胞以期及時發現并診治［2］。當發生粒細胞缺乏癥時應立即停藥，經過精心護理，積極抗感染、使用升白細胞藥物等措施通常可在2～13 d恢復［18-19］。值得注意的是，對于粒細胞缺乏癥時糖皮質激素的使用仍存在爭議。此外，甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶均可以引起本癥，二者具有交叉反應，一般而言當甲巰咪唑引起本癥時不能再換用丙硫氧嘧啶繼續治療，但當患者拒絕其他方式治療時可在密切監測各項指標下使用。本例患者即為甲巰咪唑過敏換用丙硫氧嘧啶繼續治療并控制病情的案例。

總之，重度粒細胞缺乏癥是甲巰咪唑片罕見的不良反應，但一旦發生，救治難度大，致死率高。因此，臨床上使用抗甲狀腺藥物前及用藥期間均需密切監測血常規指標，盡可能使用有效且安全的劑量，同時提高患者對此病的警惕。最后，希望今后可以闡明甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥的機理，為預防和治療甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥提供精準策略。

作者貢獻聲明鄧小紅：撰寫和修改論文；黃朝忠：數據采集及整理；劉振杰：文獻查閱與翻譯；羅強：統計分析及指導；李濤：數據采集；侯時昭：資料分析與解釋；徐寧：研究設計及論文書寫指導