維持性血液透析患者心血管并發癥風險預測模型的構建及驗證

徐慶華，趙君花，甄長萍，梁新蕊

（海軍軍醫大學第一附屬醫院腎臟病科血液凈化中心，上海，200433）

調查數據顯示［1-2］，國內外慢性腎臟病發病率為10%～16%。腎衰竭為各種慢性腎臟病終末期，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）能夠清除體內代謝廢物、過多的液體，顯著延長慢性腎臟病患者的生存期，但大部分患者仍無法長期生存。既往報道顯示，MHD 患者年病死率為8.13%～16.39%［3-4］，心血管疾病為死亡的首要原因，血液透析患者有心血管疾病和無心血管疾病的病死率分別為50%與14.8%［5］。MHD 患者心血管并發癥發生率高、致死率高，為MHD 患者全因死亡的獨立危險因素［6］，加大對心血管并發癥的預防與控制成為臨床研究的熱點。MHD 患者發生心血管并發癥的危險因素包括年齡大、透析齡長、慢性炎性狀態、透析性低血壓等［7］，但目前有關MHD 患者發生心血管并發癥獨立影響因素的報道存在較大差異，且各因素之間可能存在相互影響，導致對心血管并發癥的預測效能較低。本研究擬基于影響MHD 患者心血管并發癥的危險因素建立列線圖預測模型并進行驗證，以期有效預測MHD 患者心血管并發癥的發生風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用便利抽樣法，選擇2016年1月至2018年3月本院收治的437 例MHD 患者為研究對象。納入標準：①MHD 時間＞3 個月，均為慢性腎衰竭患者；②無急性感染；③精神、智力正常，能夠自主回答醫護人員問題。排除標準：①腹膜透析轉為血液透析；②合并急性肝炎、活動性肝硬化；③合并惡性腫瘤；④合并原發性心肌病、先天性心臟病及開始透析前有心血管疾病。樣本量計算：本研究共納入19 個因素，每個因素需要5～10 例患者驗證，根據預調查結果MHD 患者心血管并發癥發生率為36%，假設失訪率為10%，預計樣本量為293～586 例，本研究共納入MHD 患者437 例，符合樣本量需求。本研究獲得醫院倫理委員會批準通過，批文號為CHEC2020-021。

采用隨機數字表法將患者按照7∶3 比例大致估算，分為訓練集（n=305）與測試集（n=132）。訓練集男178 例，女127 例，年齡44～79 歲，平均（66.27±5.80）歲；測試集男85 例，女47 例，年齡46～78 歲，平均（67.86±5.58）歲。根據是否發生心血管并發癥，將訓練集患者分為并發癥組與無并發癥組。心血管并發癥定義：參照2009年KDIGO 指南［8］建議與臨床診療指南腎臟病學分冊判定，臨床診斷為缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管疾病和外周血管疾病。

1.2 資料收集

通過電子病歷醫院信息系統調取患者臨床資料，參照既往文獻及專家意見確定具體納入指標，包括性別、年齡、透析齡、體質指數（body mass index，BMI）、文化程度、吸煙史、合并糖尿病、心血管疾病史、QT 間期離散度（QT interval dispersion，QTd，通過Bazett 公式計算QT 間期校正心率后得出）、原發病及實驗室檢查指標。實驗室檢查指標包括白蛋白（albumin，Alb）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血鈣、血磷、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uric acid，UA）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血漿前體腦鈉肽（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）。參照國內外相關文獻［9-11］，以年齡60 歲、透析齡24 個月、QTd 63ms、Alb 30g/L等作為參數的區分值進行賦值。

1.3 隨訪觀察

患者均通過門診或電話實施定期隨訪，每3 個月隨訪1 次，以發生心血管并發癥為終點事件，隨訪期間若發生失訪，以失訪時間為終點，患者定義為未出現心血管并發癥，隨訪期間未發生心血管并發癥則以末次隨訪為終點。中位隨訪時間為22（11，28）個月，隨訪截至2020年12月31日。437 例患者失訪17例，失訪率為3.89%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件處理相關數據。計數資料以頻數和率描述，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）描述，兩獨立樣本差異性檢驗采用t 檢驗，對于呈偏態分布的計量資料以中位數、四分位數描述。采用單因素分析與多因素Cox比例風險回歸模型篩選MHD 患者心血管并發癥的危險因素。采用R4.1.3 軟件和rms 程序包建立列線圖預測模型，采用Bootstrap 法重復抽樣1000次做內部驗證，采用測試集數據進行外部驗證。采用一致性指數（consistency index，C-index）、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、校準曲線評估模型的預測效能。C-index 的范圍為0.5～1.0，0.5 為完全不一致，說明該模型沒有預測作用；1.0 為完全一致，說明該模型預測結果與實際完全一致；一般認為，C-index 為0.50～0.70 為較低準確性，＞0.70～0.90 為中等準確性，＞0.90 為高準確性。ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）范圍為0.50～1.00，AUC 越趨近于1，表明預測效果越好。使用ggDCA 包進行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），評估列線圖模型的臨床應用價值，通過凈獲益指標直觀反映不同閾值概率（threshold probability，Pt）下模型在不過度增加其他檢查的情況下患者的臨床凈獲益情況，即依據模型預測標準能正確判斷出多少比例的MHD 患者發生心血管并發癥。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 訓練集與測試集一般資料分析

訓練集和測試集一般資料比較見表1。由表1可見，除了吸煙史、BUN 水平差異有統計學意義（均P＜0.05），訓練集和測試集患者的其余一般資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

表1 訓練集與測試集患者一般資料比較（n/%；±S）

表1 訓練集與測試集患者一般資料比較（n/%；±S）

項目 訓練集(n=305)測試集(n=132) χ2/t P性別男 女178(58.36)127(41.64)85(64.39)47(35.61)1.399 0.237年齡(歲)＜60≥60透析齡(月)＜24≥24 BMI (kg/m2)＜18.5 18.5～24＞24文化程度小學初中高中及以上吸煙史135(44.26)170(55.74)56(42.42)76(57.58)0.127 0.722 112(36.72)193(63.28)54(40.91)78(59.09)0.686 0.408 87(28.52)142(46.56)76(24.92)40(30.30)63(47.73)29(21.97)0.460 0.794 138(45.25)102(33.44)65(21.31)57(43.18)48(36.36)27(20.45)0.349 0.840無 有195(63.93)110(36.07)71(53.79)61(46.21)3.982 0.046心血管疾病史無 有253(82.95)52(17.05)113(85.61)19(14.39)0.477 0.490 QTd (ms)＜63≥63原發病慢性腎小球腎炎高血壓腎病糖尿病腎病其他177(58.03)128(41.97)85(64.39)47(35.61)1.530 0.213 205(67.21)41(13.44)38(12.46)21(6.89)80(60.61)22(16.67)16(12.12)14(10.61)2.882 0.410

（續表1）

2.2 訓練集MHD 患者發生心血管并發癥的單因素與多因素Cox 分析

94 例訓練集患者發生心血管并發癥，發生率為30.82%（94/305）。單因素分析顯示，年齡、透析齡、QTd、高血壓腎病［原發病整體在單因素分析無意義（P=0.133），因此未進行多因素分析］、Alb、CRP、UA、proBNP與MHD 患者發生心血管并發癥相關（均P＜0.05）。將以上因素作為自變量，是否發生心血管并發癥作為因變量，納入多因素Cox 比例風險回歸模型分析。結果顯示，年齡≥60 歲、透析齡≥24 個月、QTd≥63ms、CRP 水平、UA 水平是MHD 患者心血管并發癥的獨立危險因素（均P＜0.05）。具體結果見表2。

表2 訓練集MHD 患者發生心血管并發癥的單因素分析與多因素Cox 比例風險回歸分析 （n=305）

（續表2）

2.3 列線圖模型建立

基于篩選出的獨立危險因素，建立預測MHD患者心血管并發癥的列線圖預測模型，各因素對心血管并發癥的貢獻以分值形式呈現，見圖1。列線圖使用方法：根據各預測指標選擇線段端點，向頂部評分軸做垂直線得到對應得分，將各變量得分相加得出總分，在總分軸上找到對應分值點并向下對總分軸再做垂直線，與風險軸的交點即為該患者的心血管并發癥預測發生率。由圖1可見，隨著CRP、UA 水平升高，對評分標準軸分值增加，年齡≥60 歲為45 分，透析齡≥24 個月為35 分，QTd≥63ms為37.5分。

圖1 預測維持性血液透析患者心血管并發癥的列線圖模型

2.4 列線圖預測模型的驗證

2.4.1 內部驗證 對訓練集原始數據重復抽樣1000 次，校準曲線接近45°對角線，提示列線圖模型預測概率與實際發生率接近，C-index 為0.785，見圖2。

2.4.2 外部驗證

2.4.2.1 訓練集 采用AUC 對列線圖模型在訓練集的預測效能進行評估，結果見圖3A。由圖3A 可見，訓練集預測1年心血管并發癥發生風險的AUC為0.819（95% CI：0.772～0.861），敏感度為81.53%，特異度為76.30%，最大Youden 指數0.518 所對應的風險預測值0.313 為最佳截斷值，計算出預測臨界值為262 分，得分≥262 分為高危患者；預測3年心血管并發癥發生風險的AUC 為0.758（95%CI：0.706～0.805），敏感度為73.40%，特異度為71.67%，最大Youden 指數0.431 所對應的風險預測值0.300為最佳截斷值，計算出預測臨界值為90 分，得分≥90 分為高危患者。

2.4.2.2 測試集 測試集校準曲線接近45°對角線，C-index 為0.724，見圖2。采用AUC 對列線圖模型在測試集的預測效能進行評估，結果見圖3B。由圖3B 可見，測試集預測1年的AUC 為0.805（95%CI：0.742～0.858），與訓練集相比僅下降0.014，敏感度為80.36%，特異度為69.78%； 預測3年的AUC 為0.728 （95%CI：0.659～0.789），與測試集相比僅下降0.030，敏感度為71.43%，特異度為70.50%。兩個數據集預測效能比較，差異無統計學意義（P=0.246），說明該模型在MHD 患者中可識別出心血管并發癥患者，且隨著時間延長預測效能下降。

圖2 預測維持性血液透析患者心血管并發癥列線圖模型的校準曲線

圖3 列線圖模型的受試者工作特征曲線

2.4.3 DCA 評估 列線圖模型預測MHD 患者心血管并發癥發生風險的DCA 曲線見圖4。訓練集與測試集Pt 范圍分別為0.10～0.65 與0.05～0.50，患者可獲得正的凈收益，證實了列線圖預測模型的有效性。

圖4 列線圖模型預測維持性血液透析患者發生心血管并發癥的決策曲線

3 討論

3.1 MHD 患者心血管并發癥風險模型的危險因素分析

本研究中MHD 患者心血管并發癥發生率為30.82%，與潘翠萍和周參新［12］報道的34%相當，低于張琨［7］報道的56%和MITSNEFES 等［13］報 道的45%。提示MHD 患者心血管并發癥發生率較高，而不同文獻報道的結果差異較大可能與選取對象基本特征、地方醫療水平、衛生政策等有關。目前，篩選影響MHD 患者心血管并發癥的危險因素并進行個體化預測已成為臨床研究重點課題。

3.1.1 年齡和透析齡 本研究結果顯示，年齡和透析齡是MHD 患者心血管并發癥的獨立危險因素，隨著年齡增長、透析齡增加，心血管并發癥的發生風險升高（HR=2.047、1.707，均P＜0.05）。梅游英等［14］研究顯示，MHD 患者年齡≥60 歲是發生心血管事件的獨立危險因素，與本研究報道一致。老年患者由于心臟儲備功能下降常伴有血管硬化，血容量相對不足，因此在血液透析過程中更易發生多種心血管并發癥［15］。此外，老年患者多合并糖尿病、高脂血癥等基礎疾病，血液透析對心功能無改善作用，侯愛珍等［16］報道透析齡與MHD 患者心臟功能改變與惡化相關。隨著透析齡增加，MHD 患者冠狀動脈鈣化程度加重，逐漸影響心臟功能，因此有更高的心血管事件發生風險。

3.1.2 QTd 本研究結果顯示，MHD 患者QTd≥63ms是MHD 患者并發心血管疾病的獨立危險因素（HR=1.773，P=0.014）。QTd 可反映心室肌興奮恢復時間不一致的程度，其增大提示相鄰心肌復極時間差異增大，可用于預測心率失常、心源性猝死［17］。透析過程中患者酸中毒被快速糾正，引起了心肌細胞內外酸堿度異常，且透析過程中短期內脫出大量水分，使外周血中兒茶酚胺濃度上升，從而引起心肌復極化。李友河等［10］報道顯示，QTd 可在一定程度上反映MHD 患者心臟結構與功能變化，其水平與心血管事件的發生密切相關。

3.1.3 CRP 本研究顯示，CRP 是MHD 患者心血管并發癥的獨立危險因素（HR=1.142，P=0.001）。CRP是反映機體微炎性狀態最敏感、可靠的指標，正常情況下血清中CRP 含量較少，當機體有炎癥、梗塞等情況時顯著升高。CRP 可與酶降解的LDL-C 顆粒結合，促進脂蛋白聚集，還可刺激氧自由基生成，從而加重血管內皮損傷，參與血管壁粥樣硬化過程。ALI等［18］報道指出，CRP 水平升高是血液透析患者發生心血管疾病及死亡的獨立預測因素。此外，炎性反應使機體處于慢性炎癥激活狀態，減少白蛋白及肌肉合成并加速分解，從而造成患者營養不良，加速慢性腎病患者的冠狀動脈粥樣硬化進展［19］。

3.1.4 UA 本研究結果顯示，合并心血管疾病的患者UA 水平更高，UA 水平是MHD 患者心血管并發癥的獨立危險因素（HR=1.028，P=0.015），與梁維等［20］、張琨［7］的報道一致。UA 為嘌呤類化合物的代謝產物，存在于細胞的胞質或動脈粥樣硬化斑塊的酸性/疏水性環境中，作為抗氧化劑能夠促進氧化應激，參與包括心血管疾病在內的人類疾病病理生理反應。多項流行病學調查表明［21-22］，血清UA 水平升高與心血管疾病具有相關性。MHD 患者腎小球濾過率低，UA 排出量減少，因此體內UA 水平升高。高UA血癥可介導CRP 表達，引起細胞內皮功能障礙，損傷血管內膜；同時能夠導致血小板聚集，促進LDL-C氧化與氧自由基生成；還能夠激活炎性因子，加劇血管炎性反應，從而誘發心血管疾病。但也有證據表明［23］，心血管系統的負面影響也可能發生在低UA水平。因此，有關UA 與MHD 患者心血管并發癥的關聯性還有待大樣本作進一步分析。

3.2 MHD 患者心血管并發癥列線圖預測模型預測效果良好

內部與外部驗證的校準曲線均顯示出實際診斷與預測結果之間的良好一致性。訓練集預測1年心血管并發癥的AUC 為0.819，3年為0.758，均高于梅游英等［14］建立的預測心血管并發癥模型的0.722；測試集預測1年心血管并發癥的AUC 為0.805，3年為0.728（與訓練集相比僅下降0.014、0.030），兩個數據集預測效能差異無統計學意義（P=0.246），說明該模型在MHD 患者中具有識別心血管并發癥患者的能力，且較穩定。

3.3 模型應用價值分析

本研究DCA 結果顯示，列線圖模型預測心血管并發癥發生風險在訓練集與測試集Pt 范圍分別為0.10～0.65 與0.05～0.50，患者可獲得正的凈收益，提示列線圖預測模型具有良好的臨床實用價值。該模型的預測準確性、區分度良好，將風險指標定量化，使用者可通過每個預測變量的數值計算出總分，從而得到患者1年及3年心血管并發癥發生風險，無需復雜的數學計算，同時能夠通過列線圖中的線條長度判斷預測變量的相對重要性，直觀且易于操作，臨床適用性強。護理人員可將繪制的列線圖打印制作成卡片，根據MHD 患者心血管并發癥的危險因素指標實現個體化預測，并采取相應的護理措施進行干預。對于1年得分≥262 分及3年得分≥90 分的MHD 患者，應作為心血管并發癥高危人群加強監測與干預，例如對年齡大、透析齡較長的患者進行健康教育，告知其遵醫囑服藥，不可私自增減藥物，避免高鉀飲食，日常注意低鹽低脂飲食，適當體育鍛煉，以預防潛在的心血管并發癥。

4 結論

本研究基于MHD 患者心血管并發癥的危險因素建立的列線圖預測模型，具有良好的區分度、準確性與臨床實用性，可用于MHD 患者心血管并發癥的風險篩查。但本研究仍存在一定局限性，雖然對模型進行了內部與外部驗證，但收集的患者來自同一時間段、同一家醫院，因此該模型在其他醫療機構及人群的外推性還應慎重；此外，建模的樣本量相對較少，代表性不足，還有待大樣本、多中心的外部驗證以明確模型的適用性。