兒童傳染性單核細胞增多癥并發肝損害的 臨床表現與免疫功能檢測

郭 鵬

（北京京都兒童醫院有限公司感染疾病科，北京 102208）

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由EB病毒（EBV）感染所致的一種單核 巨噬細胞系統急性增生性傳染病。IM患兒臨床特征比較多樣化，且呈自限性，常合并全身不適、疲乏等表現，同時患兒發病后，多器官、多系統均會受到侵犯，出現呼吸系統、神經系統等并發癥，其中以肝功能損害最為常見[1]。IM是一種免疫性疾病，由EBV感染T淋巴細胞及自然殺傷細胞（NK）后，激活免疫應答反應及其伴隨的細胞因子釋放引起各種臨床癥狀，主要發病機制包括宿主免疫和體液免疫調節紊亂，即宿主免疫功能和病毒致病間的平衡被打破所致，提示IM患者機體存在細胞免疫和體液免疫功能紊亂[2]。據相關研究表明，EBV對肝細胞沒有直接殺傷作用，肝損害的原因可能是乙型肝炎病毒的細胞毒性過敏反應，在IM重癥死亡病例中，多數患者會出現肝功能衰竭[3]。截至目前，IM患兒并發肝損害的機制尚未完全明確，且免疫功能與肝損害的相關研究也尚不多見。基于此，本研究回顧性分析了186例IM患兒的臨床資料，旨在探討免疫功能檢測在IM患兒中的意義，為IM的早期診斷和治療方法提供參考價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北京京都兒童醫院有限公司2016年6月至2020年5月收治的186例IM患兒的臨床資料，根據其是否發生肝損害分為肝損害組（104例）和非肝損害組（82例）。肝損害組中男患兒62例、女患兒42例；年齡1～14歲，平均（6.47±1.42）歲。非肝損害組中男患兒43例、女患兒39例；年齡2～14歲，平均（6.51±1.46）歲。肝損害組與非肝損害組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。診斷標準：參照《諸福棠實用兒科學（第7版）》[4]中關于IM的診斷標準，且肝損害組患兒丙氨酸氨基轉移酶（ALT） ≥80 IU/L。納入標準：符合上述診斷標準，且經臨床檢查證實者；首次發病者；發生發熱、頸淋巴結腫大、咽峽炎、肝脾腫大及眼瞼水腫等任意3項臨床癥狀者；臨床資料完整者等。排除標準：以往接受過免疫調節治療者；伴其他感染性疾病者；發病前免疫系統異常者；合并其他疾病造成肝損害者等。研究經北京京都兒童醫院有限公司醫學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法入院后，取所有受檢患兒外周靜脈血5 mL，其中2 mL使用流式細胞儀[碧迪醫療器械（上海）有限公司，型號：BD LSRFortessa]檢測T淋巴細胞（CD3+、CD4+、CD8+）、NK百分比，并計算CD4+/CD8+比值；另取3 mL血樣，離心（3 000 r/min，10 min），取血清，選用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BS-200）檢測血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3 觀察指標①比較肝損害組、非肝損害組患兒的臨床表現（發熱、肝腫大、脾腫大、淺表淋巴結腫大、皮疹、扁桃體腫大）情況，以上癥狀通過測量腋溫、觸診、直觀檢查進行診斷。②比較肝損害組、非肝損害組患兒的T淋巴細胞（CD3+、CD4+、CD8+百分比）及NK細胞百分比，計算CD4+/CD8+比值。③比較肝損害組、非肝損害組患兒血清免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，T淋巴細胞與NK細胞百分比、血清免疫球蛋白水平首先進行正態性和方差齊性檢驗，以(±s)表示，行t檢驗；臨床表現以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床表現比較肝損害組患兒肝腫大發生率較非肝損害組顯著上升，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組患兒發熱、脾腫大、淺表淋巴結腫大、皮疹、扁桃體腫大發生率相比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒的臨床表現比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒T淋巴細胞及NK細胞百分比比較肝損害組患兒外周血CD3+、CD8+百分比較非肝損害組顯著上升；外周血CD4+百分比、NK細胞百分比以及CD4+/CD8+比值均較非肝損害組顯著下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒T淋巴細胞與NK細胞百分比比較(±s)

表2 兩組患兒T淋巴細胞與NK細胞百分比比較(±s)

注：NK：自然殺傷細胞。

組別 例數 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ NK(%)非肝損害組 82 69.09±9.27 27.88±7.23 42.66±11.41 0.65±0.11 9.84±3.78肝損害組 104 77.57±9.25 18.56±6.39 59.52±11.03 0.31±0.09 7.68±3.77 t值 6.202 9.318 10.194 23.184 3.875 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較肝損害組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均較非肝損害組顯著上升，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較(±s ,g/L)

表3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較(±s ,g/L)

注：IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G。

組別 例數 IgA IgG IgM非肝損害組 82 1.19±0.42 9.21±1.65 1.64±0.53肝損害組 104 1.68±0.51 13.43±2.49 2.03±0.37 t值 7.022 13.224 5.901 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

IM是由EBV感染引起的全身免疫異常性疾病，能夠累及肝、脾、腎等多個器官，并能夠導致呼吸系統、免疫系統及血液系統等并發癥，其中肝損傷是IM常見的并發癥，考慮為EBV感染淋巴細胞浸潤所導致，EBV可激活機體細胞免疫應答，淋巴結增生病變、漿細胞及中性粒細胞等炎癥細胞浸潤至中央靜脈周圍與肝小葉，因而對肝細胞造成損傷，因此臨床上部分IM患兒常合并肝 損害[5]。

EBV傳播途徑主要有唾液、輸血等，B細胞被EBV感染后增殖，激發免疫T細胞與B細胞活化，T細胞和NK細胞可殺滅被感染的B細胞，促使機體出現發熱、脾大及非特異性淋巴細胞增多等表現[6]。上述結果中，肝損害組患兒肝腫大發生率較非肝損害組顯著上升，提示相較于IM非肝損害患兒，IM肝損害患兒肝腫大發生率更高。分析其原因可能為，EBV感染機體后，單核巨噬細胞系統急性增生，引起肝內單核細胞浸潤、局灶性壞死、星形細胞增生等肝纖維化病理發生發展，從而導致肝臟彌漫性增大，引發肝腫大[7]，因此IM合并肝損傷患兒肝腫大發生率較高；而IM典型的“三聯征”為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大，但無特異性，本研究中兩組患兒其他癥狀（發熱、脾腫大、淺表淋巴結腫大、皮疹、扁桃體腫大）相比，差異均無統計學意義，與徐士福等[8]研究報道結果相似。

T淋巴細胞為細胞免疫的效應細胞，且是重要的免疫調節細胞，機體被EBV感染后，刺激B淋巴細胞增殖，由于EBV特異性受體CD21存在于B細胞上，特異性受體與EBV結合后，使B淋巴細胞獲得永生化，促使EBV大量復制；此外，人體感染EBV后，能夠進一步使患者機體免疫系統功能紊亂，肝功能失償代謝反過來也會影響機體免疫系統，造成機體免疫系統失衡，加重肝臟炎癥反應，從而加重肝損傷[9]。機體感染EBV后，CD4+T細胞會對EBV感染和復制產生免疫應答，合成并分泌淋巴因子，對局部炎癥反應產生調節作用，阻礙被感染的B細胞增殖，大量消耗CD4+T細胞，由于外周血CD4+T細胞百分比下降，導致機體免疫力降低，肝臟更易于受損；同時，CD8+T細胞百分比升高，轉化為殺傷性的T淋巴細胞，將溶解EBV感染的B淋巴細胞，同時CD8+T細胞對肝細胞的攻擊也會增強，導致IM合并肝損害患兒肝損傷加重；此外，IM合并肝損傷患兒CD4+T細胞百分比下降，CD8+T細胞百分比上升，故CD4+/CD8+比值下降[10-11]。NK細胞參與IM的發生、發展過程，IM患兒疾病發展過程中，外周血中大量NK細胞向肝臟遷移，造成NK細胞數量下降、細胞活性被抑制，同時NK細胞無法充分發揮其免疫監視功能，容易造成肝臟的免疫活性失調，增加肝損害的發生風險[12]。上述結果中，肝損害組患兒外周血CD3+、CD8+百分比均顯著高于非肝損害組，外周血CD4+百分比、 CD4+/CD8+比值、NK細胞百分比均顯著低于非肝損害組，提示與IM非肝損害患兒相比，IM肝損害患兒免疫功能紊亂情況更加嚴重。

有研究證實，IM的發病機制為自身免疫反應導致組織器官損傷和相應功能障礙，常常會導致免疫球蛋白水平發生變化[13]。IM患兒發生肝損害的過程中，抑制肝臟Kupffer細胞功能，無法對自身抗原與腸道吸收的抗原及時清除，無法有效發揮其吞噬作用，使抗體、抗原產生過多，從而導致免疫球蛋白異常升高[14-15]。上述結果中，肝損害組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均較非肝損害組顯著上升，提示IM肝損害患兒的EBV感染程度強于IM非肝損害患兒，IM肝損害患兒體內存在強烈的免疫應答反應，有助于臨床診斷。

綜上，與IM非肝損害患兒相比，IM肝損害患兒肝腫大發生率更高，且IM患兒免疫系統紊亂與并發肝功能損害有關，因此，臨床中應加強對存在免疫功能紊亂的IM患兒的監護，及時采取抗病毒、護肝及免疫調節等有針對性的治療措施，從而促進患兒康復，改善預后。但本研究尚存在研究中心單一、缺少隨訪資料等不足，在今后的研究中可通過開展多中心的長期隨訪來驗證本研究結果，為改善患兒預后提供更準確的參考依據。