孟魯司特鈉聯合布地奈德氣霧劑治療 咳嗽變異性哮喘患兒的臨床效果觀察

梅 紅，鄧慕儀，勞兆延，陳文琦，劉應波

[廣州醫科大學附屬順德醫院（佛山市順德區樂從醫院）兒科，廣東 佛山 528315]

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種典型的隱匿性哮喘，多由氣道炎癥反應與氣道高反應性所致，臨床主要表現為慢性咳嗽，其病程較長、易反復發作，若未及時進行有效治療，易引發呼吸道感染、氣胸等癥狀，威脅患兒生命安全。CVA患兒肺泡和支氣管組織均存在嗜酸性粒細胞浸潤，臨床對于CVA的治療多以控制呼吸道內的炎癥和緩解慢性支氣管痙攣為主[1]。布地奈德是一種高效局部抗炎的糖皮質激素，對控制支氣管收縮和免疫反應具有良好的效果，然而布地奈德在臨床使用時需嚴格控制其劑量以防對患兒器官組織造成損害[2]。由于CVA患兒的咳嗽癥狀反復不愈，單一使用布地奈德治療的療效有限，且不良反應較多，長期用藥存在一定局限性[3]。作為白三烯受體拮抗劑，孟魯司特鈉能抑制白三烯和I型半胱氨酰白三烯的受體相結合，可抑制血管通透性增強、氣道炎癥，以及支氣管痙攣等，同時能有效緩解氣道高反應性，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯合治療用藥，安全性較高[4]。本研究旨在探討孟魯司特鈉聯合布地奈德氣霧劑治療CVA的臨床療效及其對患兒咳嗽癥狀的緩解情況、免疫球蛋白E（IgE）水平、嗜酸性粒細胞（EOS）和炎癥指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機數字表法將廣州醫科大學附屬順德醫院（佛山市順德區樂從醫院）2018年1月至2020年12月收治的60例CVA患兒分為兩組，各30例。對照組中男、女患兒分別為17、13例；年齡5～10歲，平均（7.50±2.30）歲；病程6個月～2年，平均（1.42±0.31）年。觀察組中男、女患兒分別為14、16例；年齡5～9歲，平均（7.10±1.80）歲；病程5個月～2年，平均（1.36±0.23）年。兩組患兒一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：與《諸福棠實用兒科學（第8版）》[5]中的相關診斷標準相符者；連續咳嗽4周以上，干咳、不伴有喘息，且運動或夜間時發作或加重者；經長期抗生素治療無效者等。排除標準：對本研究藥物過敏者；有全身性疾病者；近1周內發生上呼吸道感染者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，且所有患兒法定監護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對兩組患兒施以化痰、止咳治療，以及采用硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20203158，規格：2 mL∶5 mg）霧化治療，體質量＞20 kg的患兒2 mL/次，3次/d；體質量≤ 20 kg的患兒1 mL/次，3次/d。對照組患兒同時采用布地奈德吸入氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987，規格：200撳/瓶，每撳含布地奈德100 μg）吸入治療，＜7歲患兒100 μg/次，2次/d；≥ 7歲患兒200 μg/次，2次/d，吸入后指導患兒漱口。觀察組患兒于上述基礎上口服孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20205012/H20083330，規格：4 mg/片，5 mg/片），2～5歲患兒4 mg/次，1次/d，每天晚餐后服用；6～9歲患兒，5 mg/次，1次/d，每天晚餐后服。兩組患兒均連續治療14 d。

1.3 觀察指標①臨床療效。根據《諸福棠實用兒科學（第8版）》[5]評估兩組患兒臨床療效，痊愈：患兒治療后咳嗽癥狀基本消失，且停藥后2周內沒有復發；顯效：患兒治療后咳嗽癥狀明顯改善，咳嗽頻次降低≥80%；有效：患兒治療后咳嗽頻次降低50%～79%；無效：患兒治療后咳嗽癥狀無明顯改變，甚至加重。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。②咳嗽評分。根據《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[6]評估兩組患兒咳嗽評分，分值范圍0～3分，日、夜間均無咳嗽為0分；日間間斷咳嗽、夜間咳醒1次為1分；日間間歇、單聲咳嗽，夜間咳醒2次為2分；日間間歇、陣發咳嗽，夜間咳醒3次以上為3分。③IgE、EOS水平。分別在治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血約3 mL，進行離心（轉速：3 000 r/min，時間：10 min）并取血清，經透射比濁法檢測患兒血清IgE水平，采用全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BC-5390 CRP）測定外周血EOS。④炎癥指標。采血及血清制備方法同③，經酶聯免疫吸附實驗法測定患兒的血清白細胞介素 -6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料數據符合正態性分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較治療后觀察組患兒臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒咳嗽評分比較與治療前比，治療后兩組患兒日、夜間咳嗽評分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒咳嗽評分比較(±s , 分)

表2 兩組患兒咳嗽評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數 日間咳嗽 夜間咳嗽治療前 治療后 治療前 治療后對照組30 2.66±0.26 1.67±0.29* 2.64±0.33 1.34±0.31*觀察組30 2.75±0.23 1.06±0.21* 2.58±0.35 0.72±0.17*t值 1.420 9.331 0.683 9.605 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒IgE、EOS水平比較與治療前比，治療后兩組患兒血清IgE水平和外周血EOS均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒IgE、EOS水平比較(±s)

表3 兩組患兒IgE、EOS水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；EOS：嗜酸性粒細胞。

IgE(U/mL) EOS(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1 505.88±141.07 913.65±107.55* 0.71±0.12 0.32±0.05*觀察組 30 1 531.95±126.61 729.87±89.06* 0.68±0.11 0.15±0.03*t值 0.753 7.209 1.009 15.969 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.4 兩組患兒炎癥指標比較與治療前比，治療后兩組患兒血清IL-6、TNF-α均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒炎癥指標比較(±s , ng/L)

表4 兩組患兒炎癥指標比較(±s , ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

IL-6 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后對照組30 26.13±5.57 21.37±4.40* 1 248.17±6.22 823.54±4.71* 觀察組30 25.62±5.20 18.65±4.88* 1 248.93±6.59 731.22±5.52 *t值 0.367 2.267 0.459 69.685 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別例數

3 討論

CVA是兒童常見的支氣管哮喘亞型，與典型哮喘有相似的臨床癥狀，如肺泡和支氣管組織的嗜酸性，存在氣道炎癥反應、氣道高反應性，并且多數患兒在發生典型哮喘前均有不同程度的CVA疾病，故治療原則與典型哮喘的治療原則一致[7]。硫酸特布他林霧化吸入用溶液是一種霧化用藥，無需稀釋，直接霧化給藥，可緩解支氣管哮喘、慢性支氣管炎等肺部疾病所合并的支氣管痙攣。糖皮質激素藥物布地奈德具有局部抗炎的作用，可增強溶酶體膜的穩定性，減少組胺等致敏介質的合成和釋放，降低花生四烯酸的活性[8-9]；此外，還能有效減少血管興奮物質的合成和釋放，抑制平滑肌收縮，緩解對氣道的高反應性，但單一用藥療效有限且病情易復發，不利于患兒預后 恢復[10]。

孟魯司特鈉是強效的白三烯受體拮抗劑，可有效阻斷白三烯與其受體結合，降低機體毛細血管通透性、改善血漿滲漏、緩解氣道痙攣，從而降低氣道高反應性[11]；同時可通過與白三烯受體結合抑制迷走神經反射、收縮支氣管平滑肌等，對腺苷環化酶的激活具有促進作用，可松弛并舒緩氣道平滑肌，進而改善支氣管平滑肌痙攣，緩解患兒臨床癥狀[12]。孟魯司特鈉與布地奈德聯合使用，可彌補布地奈德對白三烯無拮抗作用，同時布地奈德吸入劑可經氣道吸入的方式給藥，藥物成分可直接作用于氣道，用藥劑量少，安全性更高，而且孟魯司特鈉咀嚼片的口感較好，易于患兒接受，因而二者聯合使用可提高臨床療效[13]。本研究中，治療后觀察組患兒臨床總有效率高于對照組，且日、夜間咳嗽評分均低于對照組，提示孟魯司特鈉聯合布地奈德氣霧劑治療CVA臨床療效確切，可有效緩解患兒呼吸氣道的高反應性，改善患兒的咳嗽癥狀。

以EOS為主的免疫細胞活性與咳嗽的發展密切相關，EOS被激活后在氣道上聚集，能夠合成和分泌大量的炎癥因子和細胞毒素，進而刺激組胺釋放進入氣道，引起咳嗽、喘息等癥狀[14]。IgE可通過與抗原結合，使肥大細胞活化，引起毛細血管擴張和通透性增強、平滑肌收縮和腺體分泌增加等效應，導致支氣管哮喘，嚴重時可發生休克[15]。孟魯司特鈉通過抑制炎癥細胞黏附、聚集和增殖，誘導EOS、中性粒細胞和淋巴細胞凋亡，進而抑制免疫反應和控制各類炎癥反應，減緩氣道高反應效應[16]。IL-6、TNF-α是機體重要的致炎因子，可隨著哮喘病情的加重而過度分泌，導致氣道黏膜損傷、水腫和氣道高反應，進而造成細胞毒性作用[17]。本研究中，治療后觀察組患兒IgE水平、EOS、IL-6和TNF-α水平均低于對照組，提示孟魯司特鈉聯合布地奈德氣霧劑可有效降低CVA患兒IgE水平和EOS水平，減輕炎癥反應。孟魯司特鈉通過抑制平滑肌中的白三烯多肽活性，從而減輕氣道炎癥反應，增加血管的通透性，緩解支氣管痙攣與嗜酸性粒細胞浸潤，減輕氣道高反應性，改善氣道阻力和可逆性氣流受限，從而減輕患兒炎癥反應[18]。

綜上，孟魯司特鈉聯合布地奈德可有效緩解呼吸氣道的高反應性，改善CVA患兒的咳嗽癥狀，降低IgE、EOS水平，減輕炎癥反應，值得臨床推廣與應用。