前列地爾聯合胰激肽原酶治療糖尿病腎病的前瞻性研究

李向前，鄭新迪，房翠玲

（靈璧縣人民醫院內分泌科，安徽 宿州 234200）

糖尿病腎病是糖尿病的微血管并發癥，患者可出現血壓升高、高蛋白尿等癥狀，早期若未采取及時有效治療，隨著疾病進展極易發展為終末期腎病，使得患者致殘、致死風險增加，因此在發病早期就進行治療對于控制患者病情、改善預后具有重要意義。通過控制患者血糖、血脂及血壓可在一定程度上控制病情發展，同時給予胰激肽原酶，可激活激肽系統，使毛細血管和微小動脈得以舒張，從而改善機體微循環，恢復腎臟毛細血管功能，減輕患者腎功能損害，但部分患者對此治療方案不敏感，在快速改善患者腎功能方面效果仍有待提升[1]。前列地爾可從多方面對患者進行治療，其不僅可通過抑制血栓素A2的合成降低機體血液黏度，有效改善患者機體血液流變學，促進血脂和血液黏度降低，改善血液循環，緩解腎小球內壓，降低對腎小球的損害；同時還具有擴張血管，增加臟器血液供應，降低炎癥因子和氧自由基水平的作用，從而緩解腎臟炎癥反應[2]。本研究旨在探討糖尿病腎病患者在胰激肽原酶結合常規治療的基礎上，聯合應用前列地爾治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數字表法將2020年1月至2021年2月靈璧縣人民醫院收治的94例糖尿病腎病患者分為對照組和觀察組，各47例。對照組中男、女患者分別為25、22例；年齡39～66歲，平均（55.48±2.44）歲；體質量指數（BMI）19～29 kg/m2，平均（24.35±4.12） kg/m2；病程2～9年，平均（5.48±0.45）年。觀察組中男、女患者分別為24、23例；年齡40～68歲，平均（55.64±2.57）歲；BMI 19～29 kg/m2，平均（24.29±4.08） kg/m2；病程2～10年，平均（5.52±0.78）年。兩組患者一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《腎臟病學（第3版）》[3]中關于糖尿病腎病的診斷標準者；尿蛋白排泄率（UAER）30～300 mg/24 h，同時伴有高血壓、水腫等癥狀；非終末期腎病者等。排除標準：近期使用過保腎藥物治療者；合并腦出血者；伴有腎炎、尿路感染等引發蛋白尿疾病者等。患者均簽署知情同意書，且本研究獲院內醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法兩組患者均進行控制血糖、血壓、血脂等常規對癥治療，并結合適當運動、飲食療法，同時注意保證睡眠。在上述治療的基礎上，對照組患者肌內注射注射用胰激肽原酶（開封康諾藥業有限公司，國藥準字H19993482，規格：10 U）治療，40 U/次，1次/d。在胰激肽原酶結合常規治療的基礎上，觀察組患者取10 μg前列地爾注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20103100，規格：2 mL∶10 μg），與0.9%氯化鈉溶液（10 mL）混合均勻后，靜脈推注，10 μg/次，1次/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標①臨床療效。根據《腎臟病學（第3版）》[3]中的相關標準判定兩組患者臨床療效，其中臨床癥狀（高血壓、水腫等）與治療前比顯著緩解，UAER降低≥ 50%為顯效；臨床癥狀有所緩解，UAER降低 ＜ 50%為有效；臨床癥狀未緩解甚至加重，UAER未降低為無效。治療總有效率=顯效率+有效率。②糖脂代謝指標水平。抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血4 mL，其中2 mL離心（3 500 r/min，10 min）后取血清，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU 5800）檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平；另2 mL靜脈血經抗凝后，離心（3 000 r/min，10 min），取血漿，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG）水平。③腎功能指標水平。腎功能指標包括內脂素（Visfatin）、尿素氮（BUN）、β2- 微球蛋白（β2-MG）等，血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯免疫吸附實驗法進行檢測。④炎癥因子水平。炎癥因子包括血清超敏 -C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等，血液采集與血清制備方法同②，檢測方法同③。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布和方差齊性檢驗，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者糖脂代謝指標比較治療后兩組患者血清TC、TG、FPG水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者糖脂代謝指標水平比較(±s , mmol/L)

表2 兩組患者糖脂代謝指標水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；FPG：空腹血糖。

組別 例數 TC TG FPG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 7.04±1.35 4.93±0.89* 3.11±0.54 2.08±0.47* 10.28±2.37 7.36±1.34*觀察組 47 7.10±1.65 4.22±0.79* 3.17±0.60 1.09±0.45* 10.30±2.40 6.48±1.28*t值 0.193 4.090 0.510 10.431 0.041 3.256 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者腎功能指標比較治療后兩組患腎功能指標（血清Visfatin、BUN、β2-MG)水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腎功能指標水平比較(±s)

表3 兩組患者腎功能指標水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Visfatin：內脂素；BUN：尿素氮；β2-MG：β2- 微球蛋白。

Visfatin(μg/L) BUN(mmol/L) β2-MG(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 35.46±5.03 26.37±3.29* 7.20±1.64 6.02±1.35* 4.18±1.04 2.46±0.64*觀察組 47 35.74±4.93 19.04±2.17* 7.33±1.73 4.38±1.46* 4.20±1.10 1.59±0.73*t值 0.273 12.750 0.374 5.654 0.091 6.144 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。hs-CRP：超敏 -C反應蛋白；IL-6：白細胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數 hs-CRP(mg/L) IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 9.03±1.64 5.43±1.74* 92.19±8.49 71.28±6.49* 69.48±8.49 30.29±4.38*觀察組 47 9.10±1.59 3.27±0.68* 91.90±8.93 41.08±4.39* 69.04±8.93 19.28±3.17*t值 0.210 7.927 0.161 26.424 0.245 13.960 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病腎病主要是由于糖尿病引起的微血管病變導致的腎小球硬化，進而引起患者腎功能受損的一種糖尿病并發癥，其發病機制十分復雜，涉及遺傳因素、氧化應激、腎臟血流動力學改變、糖脂代謝紊亂等多種因素的相互作用，若不及時處理將引發慢性腎功能衰竭[4]。目前臨床尚未見有效的治療方法能逆轉患者的腎功能損傷，仍以對癥治療緩解腎臟損傷， 延緩腎臟病變進程為主要治療原則。因此有效控制病情進展是目前臨床醫師面臨的重要課題。胰激肽原酶是一種促血管擴張性藥物，其可通過催化激肽原降解成激肽，促進血管擴張，改善微循環；同時其還能激活磷酸酯酶A2，促使腎髓質分泌前列腺素E2，抑制氧化應激反應帶來的損害，促進腎臟血流量增加；此外，胰激肽原酶還可以通過提高膠原水解酶和纖溶系統活性，避免血小板過度聚集，降低血液黏度，避免加重腎臟微循環損害，有助于控制患者病情，但其對于腎小球損傷嚴重和腎小管間質血管病變嚴重者療效欠佳，因此常需要聯合其他藥物一起治療[5-6]。

糖尿病患者機體糖脂代謝異常可引起患者血管內皮功能受損，進而引起腎臟血流動力學的改變，導致患者腎功能受損，進而引發糖尿病腎病。TC、TG均為常見的血脂指標，FPG為常見的血糖指標，其水平升高表示機體微循環障礙，容易誘發應激和炎癥反應，可導致患者血管病變，進而影響臟器供血。Visfatin可在腎臟足細胞內合成，其水平升高，可進一步激活蛋白激酶C信號傳導通路，促進活性氧的合成，刺激氧化應激，加重糖尿病患者腎臟損傷；而BUN、β2-MG是典型的腎功能指標，BUN是蛋白質代謝產物，由腎小球濾過排出體外，β2-MG是一種小分子球蛋白，可反映腎小球濾過功能，兩者水平升高說明患者腎功能受損[7]。前列地爾為多不飽和脂肪酸γ- 亞油脂酸的氧化產物，其可通過促進環磷酸腺苷含量增加而擴張血管，降低外周循環阻力，繼而降低血壓，緩解腎臟損傷；同時其可通過激活脂蛋白酶降血脂，改善患者糖脂代謝；此外，其還可通過抑制血小板凝集和活化，使血液黏度降低，改善腎臟血液循環，進而改善腎功能[8-9]。本研究中，觀察組患者的治療總有效率較對照組升高，血清TC、TG、Visfatin、BUN、β2-MG及FPG水平較對照組均降低，說明在胰激肽原酶治療的基礎上增加前列地爾，患者糖脂代謝和腎功能可得到有效改善，從而提高療效，促進患者病情轉歸。

有研究認為，糖尿病患者機體的糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學改變所引起的腎臟功能受損可促使機體炎癥因子的釋放，加重患者腎臟組織損傷，進而促進糖尿病腎病的發生和發展[10]。hs-CRP、IL-6、TNF-α均為典型的促炎癥因子，其中hs-CRP是由肝細胞合成的急性時相反應蛋白，可刺激白細胞的合成、浸潤，并釋放超氧化物與蛋白水解酶，損傷腎血管細胞，加重腎功能損傷；IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產生的炎癥細胞因子，能夠激活患者體內的炎癥瀑布反應，導致炎癥反應破壞腎小球基底膜組織與損傷腎臟濾過膜，參與腎臟組織損傷的發生和發展過程；TNF-α由單核巨噬細胞分泌，其促使腎小球血管內皮細胞黏附分子的表達，從而促使炎癥細胞黏附和穿越血管內皮細胞，促使其分泌促凝血因子并釋放血小板源性生長因子，進而促進腎小球血管內皮細胞、血管平滑肌細胞增殖，引起血管結構的改變，損傷腎組織。本研究中，治療后觀察組患者血清炎癥因子水平均較對照組降低，提示前列地爾聯合胰激肽原酶治療糖尿病腎病可有效減輕患者機體炎癥反應。分析其原因為，前列地爾可通過作用于血管平滑肌細胞，促進平滑肌松弛而明顯擴張血管，改善患者腎臟血液循環，恢復腎臟組織代謝功能，緩解患者腎臟損傷，進而降低腎臟組織細胞損傷引起的機體炎癥反應；同時還可通過促進患者機體血液循環而改善患者機體代謝情況，促進炎癥反應消退，進而導致機體炎癥因子水平降低；此外，其還可通過改善患者機體糖脂代謝而減少患者血管內皮損傷，進一步緩解患者機體炎癥 反應[11]。

綜上，在胰激肽原酶治療的基礎上，給予糖尿病腎病患者前列地爾，患者糖脂代謝和腎功能可得到有效改善，并減輕機體炎癥反應，提高療效，值得臨床推廣。