替雷利珠單抗二線治療晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌的成本-效用分析Δ

劉世賢 ，李順平 ，竇 蕾 ，王凱旋，史 釗 ，王瑞雪，朱曉紅 ，宋澤華[1.山東大學齊魯醫學院公共衛生學院衛生管理與政策研究中心，濟南 250012；2.國家衛生健康委員會衛生經濟與政策研究重點實驗室（山東大學），濟南 250012；3.山東大學健康偏好研究中心，濟南 250012]

2020年全球癌癥統計數據顯示，食管癌是全球第七大常見癌癥和第六大癌癥相關死因，其在東亞地區的發病率最高[1]。我國食管癌發病率居全球首位[2]。食管癌包含食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌2種主要的組織學類型，其中ESCC約占85%，東亞地區90%左右的食管癌是ESCC[3]。晚期或轉移性ESCC患者的標準一線治療方案為氟尿嘧啶和鉑類化療[4]；二線治療則通常使用紫杉醇或伊立替康，但患者長期生存率較低[5-6]。

近年來，包括程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑和程序性死亡配體1（programmed deathligand 1，PD-L1）抑制劑在內的免疫檢查點抑制劑在晚期或轉移性ESCC患者中較化療方案表現出更好的生存獲益和安全性優勢[7]。替雷利珠單抗是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體，與PD-1受體具有高親和力。2022年發表的一項全球多中心Ⅲ期隨機對照試驗（RATIONALE-302研究）比較了替雷利珠單抗和常規化療二線治療晚期或轉移性ESCC的有效性和安全性。該研究表明，與常規化療相比，替雷利珠單抗顯著延長了患者的中位總生存期（overall survival，OS）[8.6個月 vs.6.3個月；風險比（hazard ratio，HR）＝0.70，95%置信區間（confidence interval，CI）（0.57，0.85）]，且在 PD-L1 陽性患者中優勢更明顯[中位OS：10.3個月vs.6.8個月；HR＝0.54，95%CI（0.36，0.79）][8]。2020年底，替雷利珠單抗在我國經過醫保談判后降幅達33.49%，最新中標價為1 450元/支（規格100 mg）；2021年3月，替雷利珠單抗正式進入我國醫保目錄，成為目前醫保藥品目錄內擁有最多適應證的單克隆抗體。在《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南（2022）》中，替雷利珠單抗被推薦用于晚期或轉移性ESCC二線治療（1A級推薦，無論PD-L1是否陽性），但其經濟性尚未有明確結論[9]。

基于此，本研究利用RATIONALE-302研究的臨床數據，并結合替雷利珠單抗在我國的最新中標價，構建Markov模型，從我國衛生體系角度評價替雷利珠單抗對比化療在晚期或轉移性ESCC患者總人群及PD-L1陽性人群二線治療中的經濟性，以期為我國衛生決策及醫保藥品目錄動態調整提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 目標人群與干預措施

本研究目標人群的納入標準與RATIONALE-302研究一致：患者年齡≥18歲，經組織學證實為一線系統治療進展后的晚期或轉移性ESCC，東部腫瘤協作組體能狀態評分為0或1分，且患者在入組前2年內未接受過針對PD-1或PD-L1、活動性腦或軟腦膜轉移、活動性自身免疫性疾病以及其他先前活躍的惡性腫瘤等的特定治療[8]。

本研究的干預措施參考RATIONALE-302研究。該研究納入了包括中國在內的11個國家/地區的512名患者，將其按照1∶1隨機分配至替雷利珠單抗組或化療組。替雷利珠單抗組患者每3周給予替雷利珠單抗200 mg；化療組患者由研究人員選擇使用紫杉醇（135～175 mg/m2）、多西他賽（75 mg/m2）或伊立替康（125 mg/m2，d1，8）中的1種進行治療，每3周為1個周期。兩組患者均維持治療直至疾病進展（progressive disease，PD）、出現不可接受的毒性或因其他原因退出研究。患者出現PD后，停止當前用藥方案繼而轉為三線治療，替雷利珠單抗組和化療組接受三線治療的患者比例分別為57.42%和58.98%[8]。由于RATIONALE-302研究和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南（2022）》均尚未明確晚期或轉移性ESCC的三線治療方案，故本研究假設接受三線治療的PD患者均采用最佳支持治療。

1.2 模型結構

本研究采用Excel 2019軟件構建無進展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡（Death）的三狀態Markov模型，從我國衛生體系的角度評估替雷利珠單抗在晚期或轉移性ESCC患者總人群及PD-L1陽性人群二線治療中的經濟性。模型周期設定為1個月，模擬患者10年的治療成本和健康產出。兩組患者均由PFS狀態進入模型，每個周期末依據轉移概率發生狀態轉移，患者在每個周期中只能處于1種健康狀態并接受相應的治療方案。模型產出包括總成本、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。模型結構見圖1。根據《中國藥物經濟學評價指南（2020）》推薦[10]，本研究成本和效果的貼現率均設定為5%，意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值設定為1～3倍我國2021年人均國內生產總值（gross domestic product，GDP），即80 976～242 928元/QALY。

圖1 三狀態Markov模型

1.3 轉移概率

由于RATIONALE-302研究未完整報道亞組人群的生存曲線，故本研究基于DEALE原理計算各健康狀態間的轉移概率[11]。月轉移概率（p）＝1-e（-R），其中R＝-ln0.5/（事件發生時間/治療周期數）[12]，推導可得：p＝1-（0.5）（1/中位生存時間）。結果見表1。

表1 兩組患者的生存時間及各健康狀態間的轉移概率

1.4 成本數據

本研究從我國衛生體系角度出發，因此成本僅納入直接醫療成本，包括藥品費用、實驗室檢查和放射檢查費用、隨訪費用、最佳支持治療費用和不良事件管理費用。其中，藥品費用來源于藥智網（https：//www.yaozh.com/）2022年公布的藥品中標價均值，其他成本來源于已發表文獻，并根據消費者價格指數調整至2022年價格[13-16]。由于RATIONALE-302研究報告未對不良事件進行分級，本研究無法考慮嚴重不良反應的管理成本，為簡化模型，僅納入了發生率≥20%的不良事件，包括貧血、食欲下降、腹瀉、惡心、白細胞減少和中性粒細胞減少（因替雷利珠單抗組患者不良反應發生率均低于20%，故本研究納入的不良反應成本只涉及化療組）[8]。假設患者平均身高為1.64 m，平均體質量為65 kg，平均體表面積為1.72 m2[17]，以此計算化療組的藥品用量和藥品費用。成本數據見表2。

表2 模型參數及分布

1.5 效用數據

本研究中PFS和PD狀態的健康效用值來源于一項雷莫蘆單抗聯合紫杉醇二線治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌的RAINBOW試驗。該研究采用三水平的歐洲五維健康量表評估患者的健康狀態，采用英國效用值積分體系計算健康效用值，得PFS狀態的健康效用值為0.75，PD狀態的健康效用值為0.60[18-19]。

1.6 情境分析

基礎分析中，各化療方案的患者比例根據RATIONALE-302研究確定，接受紫杉醇、多西他賽和伊立替康治療的患者比例分別為33.20%、20.70%和46.09%。由于不同的化療方案對研究結果有一定的影響，故本研究假設化療組所有患者均使用紫杉醇、多西他賽或伊立替康中的1種進行治療，以評估其對ICER的影響。此外，本研究將模擬時限分別設置為1、2、5、8年，進一步探索不同的模擬時限對研究結果的影響。

1.7 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗證模型的穩健性。在單因素敏感性分析中，模型參數浮動范圍為基線值上下浮動20%或按照95%CI浮動，根據浮動范圍逐個計算不同參數對ICER的影響，研究結果以龍卷風圖呈現。貼現率參考《中國藥物經濟學評價指南（2020）》，浮動范圍設置為0～8%[10]。在概率敏感性分析中，根據參數范圍和分布形式進行10 000次蒙特卡洛模擬，成本服從Gamma分布，健康效用值和不良事件發生率服從Beta分布，利用抽樣結果繪制成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析結果顯示，在總人群中，與化療方案相比，替雷利珠單抗方案的成本增加了4 467.57元，效用增加了0.17 QALYs，ICER為26 864.01元/QALY，遠低于1倍我國2021年人均GDP（80 976元）；在PD-L1陽性人群中，與化療方案相比，替雷利珠單抗方案的成本增加了8 337.98元，效用增加了0.22 QALYs，ICER為37 510.07元/QALY，同樣低于1倍我國2021年人均GDP。基礎分析結果見表3。

表3 基礎分析結果

2.2 情境分析結果

2.2.1 不同化療方案 對不同化療方案進行的情境分析結果顯示，在模擬時限為10年的情況下，患者采用不同化療方案的總成本具有一定差異，紫杉醇和多西他賽的總成本較為接近，伊立替康總成本最高，約為紫杉醇和多西他賽的2倍（表4）。在總人群和PD-L1陽性人群中，替雷利珠單抗方案對比化療方案的ICER最高值為63 579.09元/QALY，低于1倍我國2021年人均GDP；在總人群中，當化療方案全部采用伊立替康時，替雷利珠單抗方案較化療方案節省成本971.96元，且效果更優，為絕對優勢方案。

表4 不同化療方案的情境分析結果

2.2.2 不同模擬時限 不同模擬時限的情境分析結果顯示，在總人群和PD-L1陽性人群中，隨著模擬時限的延長，替雷利珠單抗方案的ICER逐漸降低，降幅逐漸減小，均低于1倍我國2021年人均GDP，表明基礎分析結果具有較高的穩健性。結果見表5。

表5 不同模擬時限的情境分析結果

2.3 單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果見圖2和圖3。在總人群和PD-L1陽性人群中，對ICER影響最大的3個參數均為替雷利珠單抗組PFS、替雷利珠單抗價格以及替雷利珠單抗組接受后續治療的患者比例。兩組患者的單因素敏感性分析結果提示，各參數無論如何變化，替雷利珠單抗方案對比化療方案的ICER最大值為60 969.07元/QALY，始終低于1倍我國2021年人均GDP，表明模型穩健性較高。

圖2 單因素敏感性分析的龍卷風圖（總人群）

圖3 單因素敏感性分析的龍卷風圖（PD-L1陽性人群）

2.4 概率敏感性分析結果

成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線分別見圖4和圖5。由圖4可見，超過99%的散點落在第一象限內，提示替雷利珠單抗方案能夠給ESCC患者帶來更多的QALYs，但同時增加了成本支出。僅有小部分散點在WTP閾值以上，提示替雷利珠單抗方案具有經濟性的概率較高。由圖5可見，隨著WTP閾值增加，替雷利珠單抗方案具有經濟性的概率逐漸增加，當WTP閾值為1倍我國2021年人均GDP時，替雷利珠單抗方案在總人群以及PD-L1陽性人群中具有經濟性的概率分別為94.38%和93.96%；當WTP閾值為3倍我國2021年人均GDP時，替雷利珠單抗方案在兩組人群中具有經濟性的概率分別為99.09%和99.94%。

圖4 成本-效果散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

藥物經濟學評價現已成為支持國家醫保談判的重要證據，對臨床獲益顯著的藥品進行經濟性評估有助于為臨床合理用藥和醫保支付決策提供參考，進而實現衛生體系的可持續發展。本研究從我國衛生體系角度出發構建Markov模型，評估了替雷利珠單抗用于晚期或轉移性ESCC患者二線治療的經濟性，研究結果表明，與化療相比，替雷利珠單抗在總人群和PD-L1陽性人群中的ICER分別為26 864.01、37 510.07元/QALY，遠低于1倍我國2021年人均GDP。單因素敏感性分析結果顯示，替雷利珠單抗組PFS對ICER影響最大；概率敏感性分析結果表明，以2021年3倍人均GDP為WTP閾值時，替雷利珠單抗方案在總人群和PD-L1陽性人群中具有經濟性的概率均在99%以上。

目前《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南（2022）》1A級推薦的轉移性ESCC相關二線治療方案主要包括卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和替雷利珠單抗[9]。Yang等[15]從我國衛生體系角度評估了卡瑞利珠單抗二線治療晚期或轉移性ESCC的經濟性，研究結果顯示，與化療方案相比，卡瑞利珠單抗的ICER為86 745美元/QALY，高于該研究設定的WTP閾值（30 094美元/QALY）。2020年底，卡瑞利珠單抗通過國家醫保談判降價85.2%，基于最新中標價，與化療相比，卡瑞利珠單抗更具經濟性，ICER遠低于WTP閾值[20-21]。本研究中替雷利珠單抗價格與卡瑞利珠單抗價格相近，研究結果具有一致性。此外，Zhang等[22]從我國全社會角度構建了Markov模型，用以評估納武利尤單抗二線治療晚期或轉移性ESCC的經濟性，結果顯示，納武利尤單抗對比化療方案的ICER為136 709.35美元/QALY，遠高于WTP閾值（29 306.43美元/QALY）。最新的經濟學證據顯示，帕博利珠單抗對比化療用于晚期食管癌不具有經濟性，ICER高于200 000美元/QALY[16，23]。考慮到各類方案已在國內臨床中廣泛應用且適應證具有高度一致性，因此今后有必要綜合評估4種系統治療方案的經濟性，進而優選出最具有經濟性的治療方案和治療序列，以促進臨床合理用藥。

盡管替雷利珠單抗是目前醫保藥品目錄中適應證最多的單克隆抗體，但國內相關的藥物經濟學評價研究卻很少，主要原因是現有的臨床試驗僅能獲得客觀緩解率、疾病控制率等結局指標，而無法獲得完整的生存數據，限制了Markov模型和分區生存模型的構建。RATIONALE-302研究是替雷利珠單抗為數不多的以PFS和OS為結局指標的臨床試驗，雖然該研究完整報告了晚期或轉移性ESCC患者的生存曲線，但無法獲得PD-L1陽性人群的生存曲線。為保證模擬方法一致，本研究采用中位PFS和OS計算轉移概率來重構總人群和PD-L1陽性人群的個體數據。這是一種折中的處理方式，未來仍需構建分區生存模型進一步驗證。同時，也建議今后開展的臨床試驗應規范研究設計，并對必要的亞組人群的生存數據進行報道，從而更好地輔助藥物經濟學模型的構建，以助于醫保藥品目錄精準調整。

本研究具有一定的局限性：首先，本研究假設每周期各狀態間的轉移概率固定不變，這與真實世界中患者的生存轉歸有所差異，可能會造成模型結果的不穩定。其次，由于目前國內尚無替雷利珠單抗治療ESCC患者相關的健康效用值數據，本研究采用其他治療策略的健康效用值可能會使模型結果產生偏倚，因此未來仍需基于我國人群的健康效用值數據進一步探討替雷利珠單抗的經濟性。再次，由于RATIONALE-302研究和國內臨床試驗尚未明確三線治療方案，故本研究假設患者PD后全部采用最佳支持治療，這與臨床試驗和真實用藥情境可能存在一定的差異。最后，為簡化模型運算，本研究未納入所有不良事件相關的管理費用，雖然單因素敏感性分析表明不良事件相關參數對研究結果影響有限，但這仍可能會低估兩組治療方案的成本。

綜上所述，本研究從我國衛生體系角度評估替雷利珠單抗對比化療用于晚期或轉移性ESCC患者二線治療的經濟性，結果表明，替雷利珠單抗具有經濟性，ICER遠低于1倍我國2021年人均GDP。