兒童巨噬細胞活化綜合征的臨床特征▲

明陽燦 徐輝甫 蘭偉文 范秋玉 王 娜 徐婉儀 丁 艷 湯建橋

(1 武漢市第一醫院兒科，湖北省武漢市 430022；2 武漢市中心醫院疼痛科，湖北省武漢市 430014；3 武漢市第一醫院風濕免疫科， 湖北省武漢市 430022；華中科技大學附屬武漢市兒童醫院4 風濕免疫科，5 中西醫結合科，湖北省武漢市 430015)

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又稱噬血細胞綜合征，是活化的淋巴細胞和組織細胞過度增殖，滲透到所有器官并分泌大量細胞因子，導致多器官系統損傷的炎癥性綜合征[1-3]。該病在兒童時期高發，主要特征是持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少、噬血細胞增多等[4]。HLH分為原發性和繼發性，其中繼發性HLH與感染、腫瘤、藥物及自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AIDs)等多種因素有關。AIDs相關的HLH在繼發性HLH中占有重要地位[5]，其中繼發于風濕免疫性疾病的HLH被稱為巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)[6]。臨床上診斷MAS存在一定困難，因為MAS癥狀常與原發疾病的癥狀同時出現，特異性低，該病常表現為抗感染治療無效的發熱及多臟器的功能損害，與風濕免疫性疾病的病情活動難以區分。本研究回顧性分析了20例兒童MAS的臨床資料，旨在提高臨床對該病的認識和診療水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月至2019年7月武漢市某三甲醫院兒科收治的20例MAS患兒的臨床資料。納入標準：繼發于全身型幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)的MAS患兒，符合2016年歐美“sJIA-MAS”診斷標準[7]；其他類型的MAS診斷參考HLH-2004方案中的相關標準[8]。排除重復住院病例。

1.2 研究方法 收集20例MAS患兒的一般臨床資料(性別、年齡、原發疾病、誘因)和臨床表現，實驗室檢查結果、臨床治療方案及預后轉歸情況。將10例原發疾病為川崎病的患兒作為川崎病組，7例原發疾病為sJIA的患兒作為sJIA組，比較兩組患兒血沉、血清鐵蛋白、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、血紅蛋白及血清肌酐水平。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計處理。非正態分布的計量資料以 [M(P25，P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較；計數資料以例數(百分比)表示，采用Fisher確切概率法進行組間比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 20例MAS患兒中男童13例、女童7例，患兒年齡14～155個月，中位年齡52個月。繼發于川崎病最常見(10例，占50%)，其次為sJIA(7例，35%)。誘因中感染為最常見(14例，70%)，僅1例為原發疾病活動誘發。感染誘因中，單一感染11例，混合感染3例，病原體以EB病毒最常見。見表1。

表1 20例MAS患兒的一般臨床資料、原發疾病、誘因、治療及預后情況

2.2 臨床表現 20例患兒均有高熱(100%)，主要表現為弛張熱。除發熱外，95%(19/20)的患兒還存在多系統(2個及2個以上)損害表現：15例(75%)患兒存在淋巴結腫大；14例(70%)患兒存在肝腫大；10例(50%)患兒存在皮疹；10例患兒存在(50%)脾腫大；8例(40%)患兒存在漿膜腔積液，其中7例為多漿膜腔積液；6例(30%)患兒存在關節痛和/或肌痛；2例(10%)患兒存在中樞神經系統受累，主要表現為意識障礙等，其中2例的基礎疾病是sJIA；2例(10%)患兒存在腎臟受累，均表現為蛋白尿；1例(5%)患兒胃腸道受累，主要表現為嘔吐、腹瀉。見表2。

表2 23例MAS患兒的臨床表現

2.3 輔助檢查結果 血清鐵蛋白水平>500 μg/L 共20例(100%)；外周血兩系下降共14例(70%)，三系減少僅1例(5%)；低纖維蛋白原血癥共16例(80%)，高三酰甘油血癥共10例(50%)；可溶性CD25水平>2 400 U/L 4例(僅5例接受檢查)，自然殺傷細胞活性低2例(僅2例接受檢查)；18例接受骨髓涂片患兒中，與本病相關異常骨髓象共15例(83%)，6例可見噬血細胞，9例可見吞噬細胞。

2.4 川崎病組和sJIA組的實驗室指標比較 sJIA組患兒GGT、血清鐵蛋白、血沉水平高于川崎病組，而血紅蛋白及血清肌酐水平低于川崎病組(均P<0.05),見表3。

表3 川崎病組和sJIA組的實驗室指標比較[M(P25，P75)]

2.5 治療情況及預后 所有患兒均進行原發疾病治療，主要包括GCs、大劑量IVIG、免疫抑制劑(如CsA)等藥物治療，合并感染者則給予抗感染治療；在MAS確診早期如合并有多臟器功能損傷或者常規治療效果不佳則給予血漿置換治療，血漿置換無效時則采用HLH-2004方案[8]治療。見表1。

在確診MAS后，20例患兒中3例在30 d內死亡，病死率達15%(3/20)，其中1例為sJIA合并真菌感染患兒(病例序號8)，出現多漿膜腔積液、肝功能嚴重損害、凝血功能障礙等多臟器損害，予以血漿置換等治療無效，最終死亡；1例為川崎病合并病毒感染患兒(病例序號15)，以血小板消耗性減少出現出血性休克，最終死亡；1例原發病為川崎病患兒(病例序號19)，合并彌散性血管內凝血導致重度貧血及急性呼吸窘迫綜合征，最終出現呼吸循環衰竭，搶救無效，入院24 h內死亡。川崎病組的病死率為20%(2/10)，高于sJIA組的14.29%(1/7)，但差異無統計學意義(P=1.000)。

3 討 論

MAS是T淋巴細胞和巨噬細胞過度活化導致的炎癥狀態和細胞因子風暴，屬于繼發性HLH的一種類型，較為罕見。其可能的發病機制包括基因易感性、原發疾病活動、合并感染及免疫抑制劑的使用等[9-10]。臨床上多使用免疫抑制劑治療風濕免疫性疾病，這常導致患者機體免疫力低下增加感染風險，而感染可加重病情，常導致MAS發病，病情兇險，國外學者報告的MAS病死亡率高達8%[11-12]。雖然如此，MAS經過GCs等抗炎治療后，遠期預后仍好于原發性HLH和繼發于其他疾病的HLH。因此，MAS患兒的救治關鍵是早期識別和強化治療[13]。

本研究結果顯示，不同原發疾病導致的MAS患兒實驗室檢查指標存在差異，其中sJIA組血沉、血清鐵蛋白、GGT水平高于川崎病組，而血紅蛋白和血清肌酐水平低于川崎病組(均P<0.05)，兩組患兒的血清鐵蛋白中位水平差值最大。Mizuta等[14]發現與川崎病患兒相比，sJIA患兒的血清鐵蛋白水平明顯升高，認為血清鐵蛋白水平可作為鑒別川崎病和sJIA的標志物；王穎等[15]的研究也顯示，與川崎病患兒比較，sJIA患兒的血沉和血清鐵蛋白水平均較高，其中以血清鐵蛋白最為顯著。分析其原因可能是，sJIA發病過程中巨噬細胞活化及細胞因子產生較川崎病更為明顯[15]，但具體機制尚不明確。而兩種疾病患兒的GGT、血紅蛋白和血清肌酐水平存在差異，具體機制也需進一步探討。

本研究中，20例MAS患兒在確診30 d內的病死率高達15%，其中川崎病組的病死率為20%，高于sJIA組的14.29%。這可能與sJIA患兒往往在風濕免疫科治療，該專業的醫師經驗更豐富，對sJIA-MAS的診斷和治療更積極有一定關系；繼發于川崎病的MAS尚無明確診斷指南，目前多參照“HLH-2004”方案進行診斷，而該診斷標準較“sJIA-MAS 2016診斷標準”更嚴苛[7-8]，故最佳干預時間難以把握。有文獻報告川崎病與sJIA在臨床特征及實驗室結果上有重疊現象，這也導致臨床上在疾病早期難以區分兩者而延誤治療[14，16-17]。但兩者的病死率差異并無統計學意義，這可能與本研究樣本量較小有關，今后應擴大研究樣本量以進一步驗證所得結論。

本研究中，高熱是MAS患兒最主要的表現，此外大部分患兒存在多個系統的損害表現。在實驗室檢查方面，血清鐵蛋白水平升高和外周血兩系下降最為常見。由此可見，對于風濕免疫性疾病患兒，一旦出現多系統受累，尤其同時合并兩系以上血細胞減少、血清鐵蛋白水平明顯升高時，應高度警惕MAS的可能。此外，MAS患兒往往免疫低下，易合并感染。本研究中，感染為MAS最常見的誘因，病原體以EB病毒最常見，包括5例原發感染和2例感染再激活，其中3例死亡患兒中2例有EB病毒感染(其中1例為既往感染)。有研究顯示，EB病毒是MAS預后差的危險因素[18]。因此，除了基礎病相關檢查外，應積極完善病原學檢查，尋找誘發因素，同時在MAS治療中應重視慢性EB病毒感染，從而改善MAS患兒的預后。

HLH的重要特征是噬血細胞(即單核-巨噬細胞)極度活躍增生且吞噬紅細胞的現象明顯。但并不是所有MAS的病例均可檢出噬血細胞，尤其在疾病早期。本研究的20例MAS患兒中，共15例患兒出現骨髓組織學異常，其中6例可見噬血細胞，9例可見吞噬細胞，由此可見吞噬細胞對于MAS的診斷仍有重大意義。Kerl等[19]報告了3例AIDs(1例皮肌炎，2例系統性紅斑狼瘡)患者出現皮膚噬血細胞增多癥，首次描述了AIDs患者皮膚組織中的噬血細胞現象，這也說明了噬血現象并非僅僅局限于骨髓、脾臟、淋巴結或肝臟，對于有皮疹且高度懷疑MAS或其他類型HLH的患兒，應積極行皮膚活檢以避免漏診、誤診。相關指南提出，自然殺傷細胞活性、CD107a水平可輔助鑒別原發性HLH及繼發性HLH[10]，故建議有條件者積極完善自然殺傷細胞活性、可溶性CD25甚至 CD107a的檢查，為臨床診斷及鑒別診斷提供更為有利的參考。本研究中，接受可溶性CD25檢測的患兒僅5例，自然殺傷細胞活性檢測的患兒僅2例，其他病例均因各種原因未送檢，這可能在一定程度上延誤了HLH/MAS的診斷。此外，對于懷疑遺傳性HLH或者部分合并慢性疾病但無急性噬血現象的病例，特別是慢性EB病毒感染合并反復發熱且病程短不足以診斷HLH的病例，也建議及時行噬血相關的基因檢測[10]。國外采用HScore評分法[20]來評估個體發生HLH的風險，這或許可為臨床提供更廣的思路?？傊?，早期行自然殺傷細胞活性、可溶性CD25 、CD107a、組織病理學和噬血相關基因檢查有助于MAS的早期診斷，早期治療可提高患兒的生存率。

MAS的早期識別充滿了挑戰，而早期識別、早期診斷、早期治療仍是降低該病病死率的關鍵，尤其是對于嬰幼兒而言。應用HLH-2004方案診斷繼發于川崎病的MAS有一定局限性，因此有學者認為應用“sJIA-MAS 2016診斷標準”診斷繼發于川崎病的MAS的敏感性更高[21]，但該結論及患兒獲益程度有待臨床進一步驗證?？傊?，對于風濕免疫性疾病患兒，一旦出現多系統受累，尤其同時合并兩系及以上血細胞減少、鐵蛋白明顯升高時，應高度警惕MAS的可能；應積極完善病原學檢查，尋找誘發因素，同時在MAS治療中應重視慢性EB病毒感染；骨髓涂片發現吞噬細胞及其他組織發現噬血現象具有重大提示意義，早期行自然殺傷細胞活性、可溶性CD25和噬血相關基因檢查有助于早期診斷、早期治療、提高生存率。本研究病歷資料完整度有限，病例樣本量小，隨訪時間不一，研究結果可能存在一定局限性，關于MAS的發病機制、臨床診治及危重癥的識別，有待多中心大樣本臨床研究進一步探究。