DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的圍術期管理▲

潘煥媛 韓 詠 易容松 梁 彪

[柳州市婦幼保健院(廣西科技大學附屬婦產醫院、兒童醫院)1 兒內科，2 兒外科，廣西柳州市 545001]

DiGeorge綜合征也稱為染色體22q11.2缺失綜合征，是常染色體顯性遺傳病，以新發突變為主，國外文獻報告，其患病率為1 ∶6 000～1 ∶3 000[1]。DiGeorge綜合征的主要臨床表現包括先天性心臟畸形、特殊面容、學習困難、免疫缺陷、異常低鈣血癥、腎功能異常等，還可以表現為智力異常、精神疾病、自閉癥等。先天性心臟畸形是DiGeorge綜合征最常見的表型之一，常見的畸形包括法洛四聯癥、室間隔缺損、主動脈弓離斷、房間隔缺損、動脈干異常、動脈導管未閉等。DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒常需接受手術治療，手術方式包括姑息性手術、心臟外科手術。但目前國內外尚無文獻報告患兒接受此類手術治療后的預后情況，而臨床上發現，除心臟自身原因外，氣道異常、低鈣血癥、免疫缺陷也會增加手術風險。我國關于DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒手術治療效果及圍手術期管理經驗的報告較少。本研究回顧性分析8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟患兒的臨床資料，以期為該病的圍術期管理和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2020年4月我院收治的8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的臨床資料，其中男童3例、女童5例，年齡2.9～96.3個月，中位年齡8.4個月，體重3.8～19.0 kg，中位體重5.4 g。納入標準：(1)經外顯子檢測明確診斷為DiGeorge綜合征；(2)經胸超聲心動圖明確診斷先天性心臟病；(3)年齡<18歲；(4)采用胸骨正中切口行心內直視手術治療。排除標準：合并其他類型染色體病的先天性心臟病兒童。患兒家長均對本研究知情同意，本研究已經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 資料收集 收集患兒術前人口學資料、臨床表型特征資料、圍術期資料。人口學資料包括性別、年齡、身長/高、體重。臨床表型特征資料包括面容特征、營養狀況、生長發育情況，以及術前心臟彩色多普勒超聲或心臟增強CT結果、心功能評估結果、肺動脈高壓評估結果、胸片或肺部CT結果、血鈣水平、免疫球蛋白水平等。圍術期資料包括術中麻醉情況、氣道管理情況、心臟起搏器使用情況、輸血情況、低鈣血癥發生情況、需要干預的心律失常發生情況、難以止血或意外血管損傷的發生情況，以及術后血流動力學支持情況(如正性肌力藥物使用時間等)、感染發生情況、機械通氣時間、術后住院天數等。

1.3 診斷標準或定義 (1)DiGeorge綜合征：抽取患兒及父母外周血標本，送至廣州嘉檢醫學檢測有限公司，采用臨床外顯子測序技術進行單核苷酸變異(single nucleotide variation,SNV)分析和拷貝數變異(copy number variation,CNV)分析。根據基因組DNA制備測序文庫，將捕獲探針(美國Roche NimbleGen)與目標區域序列進行特異性雜交，目標區域包括與在線《人類孟德爾遺傳》(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)相關的約含5 000個靶基因的全部外顯子區及其上下游各個30 bp內含子區和已知致病的深度內含子區變異。隨后在 Illumina NovaSeq 6000平臺上進行二代測序，使用NextGENe軟件將測序Reads與人的參考基因組(GRCh37/hg19)序列進行比對。SNV分析方法：通過變異的人群頻率數據庫(dbSNP、ExAC、gnomAD等)對高頻變異進行過濾，應用SIFT、Polyphen2、MutationTaster、FATHMM等預測軟件對變異的保守性和致病性進行預測。CNV分析方法：對編碼序列平均覆蓋度小于3×的基因組數據進行剔除，均一化分析出單(多)個外顯子的拷貝數變化，參考DGV、DECIPHER和OMIM等多種數據庫和已發表文獻[2]對CNV的致病性進行評估。根據美國醫學遺傳學學會指南[2]對SNV和CNV的致病性進行分類。(2)先天性心臟病：根據經胸超聲心動圖結果明確診斷。(3)肺動脈高壓：參考美國超聲心動圖協會指南[3]的標準明確診斷。(4)心功能：嬰兒(0～12個月)的心功能評估參考改良ROSS心衰分級計分法[4]，1歲以上患兒心功能評估參考美國紐約心臟病學會標準[4]。(5)延長通氣定義：術后機械通氣時間超過24 h。(6)延長性肌力支持定義：正性肌力藥物使用時間延長至術后72 h以上。(7)感染定義：體溫≥38.0 ℃，需使用抗生素治療。(8)抗生素治療指征：感染指標升高或血液、痰液、尿液等病原學檢測結果陽性。(9)感染性并發癥：主要包括呼吸系統感染、腦膜炎、泌尿系統感染、敗血癥、心肌炎等，以及有/無體溫升高的孤立性胸骨傷口感染[5]。(10)低鈣血癥診斷標準：血紅蛋白正常情況下，血清總鈣離子≤2.13 mmol/L(8.5 mm/dL)。低鈣性抽搐是指低鈣血癥導致神經肌肉興奮性增高，出現全身驚厥、手足肌肉抽搐、喉痙攣等癥狀。

1.4 手術方法 所有患兒均完善術前準備，術前30 min使用頭孢呋辛預防感染，在氣管插管靜脈復合全身麻醉下建立低流量體外循環，取胸骨正中切口進行心內直視手術。對于室間隔缺損患兒，采用自體心包補片連續縫合；對于房間隔缺損患兒，采用直接連續縫合或自體心包補片連續修補；對于法洛四聯癥患兒，采用右心房聯合右心室流出道切口，加寬右心室流出道，補片閉合室間隔缺損；對于動脈導管未閉患兒，取經胸骨正中切口進行動脈導管結扎術。術中均使用體外膜肺氧合器監測血漿滲透壓及血氣電解質變化，術中注意保護傳導束，避免損傷喉返神經、膈神經、胸導管，術中應用正性肌力藥物改善循環，術后進行改良超濾，予呼吸機輔助通氣。

1.5 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，不符合正態分布的計量資料以中位數表示，計數資料以例數和百分比表示。

2 結 果

2.1 患兒術前人口學資料和臨床表型特征資料 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒中，有4例術前存在不同程度低鈣血癥，其中1例存在低鈣性抽搐，需靜脈使用葡萄糖酸鈣；有1例合并慢性心功能不全(心功能3級)，于術前給予口服地高辛強心治療；有2例中度肺動脈高壓及1例重度肺動脈高壓者，均于術前給予口服卡托普利治療，以降低肺動脈阻力，減輕心臟后負荷。見表1。

表1 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的術前人口學資料和臨床表型特征資料

2.2 患兒圍術期資料 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術中體外循環時間為37～95(58.26±18.10)min，主動脈阻斷時間為25～65(35.12±13.06)min；全部患兒術中均輸注去白細胞懸浮紅細胞及冰凍血漿。4例(2、4、5、8號)患兒術中出現持續性低鈣血癥，給予其靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液糾正低鈣血癥。所有患兒均無須植入心臟起搏器，術中未出現需要干預的心律失常及難以止血的意外血管損傷情況；開放主動脈阻斷、恢復冠脈循環后，心臟自動復跳，均呈竇性心律。

8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術后需要延長正性肌力藥物的使用時間，正性肌力藥物使用時間為5.0～61.0 d，中位時間為8.5 d；呼吸機使用時間為5.8～1 056.0 h，中位時間為108.3 h，有5例(2、4、5、7、8號)患兒需延長通氣治療時間，其中1例(2號)患兒合并先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥，表現為反復喘息、呼吸困難、喉頭水腫、喉響，拔管后需再次氣管插管2次，給予呼吸機輔助通氣；有4例患兒(2、4、5、8號)因貧血、低血壓需要進行輸血治療，其中2例(4、8號)患兒伴低鈣血癥，需靜脈輸注葡萄糖酸鈣；有4例(2、4、5、8號)患兒出現感染，以呼吸道感染為主，使用抗生素時間為7.0～61.0 d，中位時間為13.0 d，其中3例(2、5、8號)患兒為免疫球蛋白水平偏低，需使用靜注人免疫球蛋白。8例患兒均治愈出院，術后住院時間為10.0～71.0 d，中位時間為15.5 d，其中1例(2號)患兒術后住院時間超過30 d。

2.3 隨訪 隨訪時間截至2021年4月30日，隨訪時間為15.0～108.8個月，中位時間為80.0個月。8例患兒均無須再次手術，隨診復查心臟彩超提示無殘余分流，無心包積液，心功能正常；有5例(2、4、5、6、8號)患兒出現不同程度生長發育遲緩；有3例(2、5、6號)患兒智力低下；有3例(2、5、8號)患兒反復感染，主要為呼吸道感染；有2例(4、8號)患兒需要口服補鈣1年以上，其中有1例(4號)患兒繼發癲癇，反復抽搐；有1例(5號)患兒左腎缺如，輸尿管擴張。

3 討 論

有研究表明，DiGeorge綜合征患兒常合并喉、氣管、支氣管畸形，如喉軟化、氣管軟化、支氣管軟化、喉噗等[6]。DiGeorge綜合征患兒顱面畸形(如小頜、后頜和腭裂等)，導致氣道畸形，使插管難度增大，但本研究中8例患兒的氣管插管過程較為順利，原因可能為術前進行了充分的氣道評估及插管前準備。本研究中1例患兒的術前纖維支氣管鏡檢查結果提示先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥，需使用鎮靜劑和肌松劑，以避免患兒術中煩躁引起喘憋，增加插管難度。因此，術前應評估患兒氣道情況，必要時行纖維支氣管鏡檢查，有利于術中順利完成氣管插管。

DiGeorge綜合征患兒通常伴有甲狀旁腺發育不全，可導致低鈣血癥的發生。研究表明，DiGeorge綜合征患兒術后低血鈣癥的發生率高達94.1%[7]，且術后低血鈣、血流動力學不穩定與癲癇發作有關[8-10]。韓宇等[11]對68例DiGeorge綜合征合并法洛四聯癥患兒進行術后隨訪，發現低鈣血癥的發生率為63%，且低鈣血癥不易糾正，易發生低鈣性抽搐。本研究中，有4例患兒術前、術中出現持續性低鈣血癥，有2例患兒術后出現低鈣血癥及血流動力學不穩定，均及時給予靜脈輸注葡萄糖酸鈣糾正低鈣血癥；術后隨訪中1例患兒出現反復低鈣性抽搐，繼發癲癇，需使用維生素D、鈣劑及抗癲癇藥物治療。因此，監測DiGeorge綜合征患兒圍術期的血鈣水平具有非常重要的意義，可避免低鈣血癥相關的血流動力學不穩定及其引起的繼發性癲癇。

Kyburz等[12]發現，有14%的接受心臟外科手術治療的DiGeorge綜合征患兒術后需要行氣管切開術。Simsic等[13]比較了DiGeorge綜合征患兒和無遺傳相關性異常的新生兒心臟外科手術后的短期結局，發現DiGeorge綜合征患兒的機械通氣時間、重癥監護室停留時間及住院時間均更長，且并發癥發生率更高。另外，Yeoh等[5]發現，有18%的DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術后需要給予延長性肌力支持。本研究中，5例患兒術后需要延長機械通氣時間，其中1例合并有先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥的患兒撤機后反復出現呼吸困難，術后需再次氣管插管，住院長達61 d，8例患兒均需給予延長性肌力支持，使用正性肌力藥物最長時間為61 d，原因可能為：DiGeorge綜合征患兒面部畸形、氣道發育異常，導致氣道管理難度增大，使其需要長時間的機械輔助通氣，甚至需行氣管切開或重新氣管插管；DiGeorge綜合征患兒的低鈣血癥易引起血流動力學不穩定，使其術后需要延長正性肌力藥物的使用時間。

研究顯示，DiGeorge綜合征患兒常合并胸腺發育不良或胸腺缺陷，可出現不同程度的體液免疫缺陷，表現為IgM水平持續低于0.03 mg/dL、低丙種球蛋白血癥和IgA缺乏癥，術后表現為反復嚴重感染[14-16]。Marmon等[17]對10例接受心臟外科手術治療的DiGeorge綜合征新生兒進行研究，其中8例術后死亡，6例死因為敗血癥。Kyburz等[12]發現，在40例接受心臟外科手術治療的DiGeorge綜合征患兒中，18例患兒術后出現相關感染，包括氣管炎、敗血癥、心內膜炎、肺炎、腦膜炎等。本研究中，有4例患兒術后出現感染，包括肺炎、上呼吸道感染、尿路感染等，經抗生素治療后均好轉，其中3例患兒免疫球蛋白水平降低，1例為胸腺發育不全患兒，1例為胸腺缺陷患兒，均需靜注免疫球蛋白治療。這提示在DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒行心臟外科手術前，了解其免疫功能將有助于指導圍術期管理，包括抗感染及免疫支持治療。

神經發育遲緩、學習障礙也是DiGeorge綜合征患兒的主要臨床表現[18]。研究顯示，染色體22q11.2缺失的小鼠模型表現出記憶、學習和感覺運動方面的缺陷[19-20]。研究顯示，染色體22q11.2缺失的患兒進行心臟手術后，其精神和心理選擇發育指數得分、智商均低于無染色體22q11.2缺失的同齡兒童，且運動和智力發育延遲率更高[21-23]。本研究中，術后隨訪時有5例患兒出現不同程度的生長發育遲緩，3例患兒出現智力低下，與術前臨床表現一致。這表明DiGeorge綜合征患兒的神經發育遲緩、學習障礙不良結局主要與染色體異常相關，而可能與心臟外科手術的相關性較小。因此，除了關注DiGeorge綜合征患兒的心臟情況外，也應該關注其智力發育情況，特別是術前應該與家長詳細說明智力發育異常的可能性。

總之，DiGeorge綜合征患兒常合并先天性心臟病，需要進行心臟外科手術治療。DiGeorge綜合征患兒的氣道畸形、低鈣血癥、免疫功能低下等合并癥可能導致圍術期氣道管理困難；頑固性低鈣血癥可造成血流動力學不穩定，導致正性肌力藥使用時間延長；患兒存在免疫功能缺陷可能導致術后更高的感染率。盡管如此，在術后長期隨訪中，DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒均取得良好的手術效果，但仍需關注患兒的智力發育情況。