糖尿病患者血糖波動的研究概況

郭杏仁，賴泳彤，胡天赤

1.福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院內分泌科，福建廈門 361000；2.福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院肝病中心，福建廈門 361000

血糖波動，也被稱為血糖變異性(glucose variability,GV)，是評估糖尿病(diabetes,DM)患者血糖控制的主要指標之一，雖然糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)能反映患者近3個月內的平均血糖水平，但無法看出血糖波動的情況。血糖波動被視為影響DM患者生命質量的一個獨立危險因素，越來越多的研究表明，血糖濃度更頻繁或更大波動的危害大于持續但穩定的高血糖[1]。DM患者理想的血糖控制目標不僅要符合HbA1c標準，還應盡可能降低血糖波動范圍。近年來，血糖波動已成為血糖控制的新目標，如何穩定血糖波動，達到“精準降糖”的目標成為新的熱點話題。中醫藥在控制血糖波動方面有獨特的認識和診療優勢。中醫治療疾病強調“辯證論治”，這與“精準降糖”所要求的個體化治療大同小異，本文主要從GV對DM患者并發癥的影響及中醫藥對血糖波動的治療進行綜述。

1 血糖波動與糖尿病并發癥

GV與DM患者的視網膜病變、腎臟疾病、心血管疾病等并發癥的患病率和全因病死率之間存在顯著的相關性，并且在大多數研究中，GV相關指標比HbA1c更能預測DM的不良結局。

1.1 GV與微血管病變

GV在DM微血管并發癥中起重要作用，T2DM患者并發微血管病變與GV顯著相關，血糖波動越嚴重，發生微血管疾病風險就越大。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)可導致嚴重的永久性視覺損傷，是成年人致盲的最常見原因。有研究顯示，動態血糖監測系統（continuous glucose monitoring system,CGMS）評估的葡萄糖目標范圍內時間（time in range,TIR）,與T2DM中DR的患病率是相關的，并且HbA1c變異性可以作為DR進展的風險預測因子，其預測效果優于HbA1c水平[2]。在一項系統評價和meta分析中也表明，較高的空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose,FPG）的變異性水平與T2DM患者的DR風險和全因病死率呈正相關[3]，對于GV的控制可以作為防治DR的手段之一。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)約占透析患者終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)所有病例的45%，控制血糖是DKD的重要治療手段，穩定的HbA1c變異性和HbA1c的下降趨勢可以使3～4期DKD患者的透析風險降低[4]。在T2DM人群中，即使HbA1c控制理想，血壓控制在正常范圍的情況下，GV仍是糖尿病腎病的重要危險因素，能夠影響DKD患者微量白蛋白的排泄，促進DKD的發生發展[5]。

1.2 GV與大血管病變

最大程度地控制GV可以改善胰島素抵抗，可以起到降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的 風 險。用CGMS獲得的平均血糖波動幅度(Mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)是急性冠脈綜合征患者預后不良的獨立預測因素，有研究發現預測急性冠脈綜合征患者預后不良事件的GV臨界值為＞2.70 mmol/L[6]。此外，日間血糖變異性被認為與血糖異常患者的冠狀動脈痙攣有關。一項包含53 607名受試者的前瞻性隊列研究發現，FPG的變異性升高可顯著增加DM患者心血管疾病（包括心肌梗死、腦梗塞和腦出血）和全因病死率的風險，測量FBG的長期變異率有助于預測CVD和全因病死率的風險。除了FPG的變異性外，HbA1c的長期變異性也與大血管并發癥的風險相關。在一項前瞻性縱向研究中，研究調查了HbA1c與T2DM心力衰竭的相關性及患者臨床結局，發現HbA1c可以作為保留射血分數心力衰竭（HFpEF）進展的潛在預測因子，獨立預測死亡或HFpEF，所以葡萄糖的長期穩定在糖尿病管理中很重要，特別是在動脈粥樣硬化的早期階段[7]。

1.3 GV與糖尿病神經病變

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)可促進DM患者足部潰瘍和壞疽，增加了DM患者截肢的風險，因此，DPN患者可能出現生活質量下降和經濟負擔加重的情況。基于CGMS的MAGE可能是DPN患者的獨立危險因素。在國家糖尿病護理管理計劃中，FPG變異性和HbA1c被認為是T2DM患者DPN的有效預測因子，并且，FPG變異性與DPN的相關性超過了HbA1c[8]。HbA1c的長期變異性增加與DPN發病率呈正相關，并且，HbA1c變異性還與DM患者心血管自主神經病變的患病率和嚴重程度存在密切相關[9]。

2 中藥對血糖波動的影響

血糖波動對于糖尿病患者的危害毋庸置疑，而中藥能夠發揮其獨特的治療作用，有效地改善DM患者的血糖波動。近年來，在關于中藥對于血糖波動的臨床研究中，廖為軍等[10]研究發現中藥可以降低患者的平均血糖波動幅度、日間血糖平均絕對差、平均血糖波動幅度水平；鄧呂玉等[11]研究發現，三才連梅湯可以有效降低T2DM(氣陰兩虛證)的血糖水平的標準差、餐后血糖波動幅度、最大血糖波動幅度。

3 中藥對血糖波動的機理研究

根據化學結構，中藥降糖的主要活性成分為多糖、生物堿、皂苷，黃酮等物質，多機制、多靶點地改善血糖波動。

3.1 改善胰島β細胞功能缺陷

中藥活性成分可以從多靶點、多機制改善胰島β細胞的缺陷，包括促進胰島β細胞增殖、減少凋亡、調節自噬水平等。實驗證明，左歸丸通過上調大鼠胰十二指腸同源盒-1蛋白的表達，刺激β細胞增殖，改善胰島素抵抗，降低大鼠血糖[12]；黃地安消膠囊能夠激胰島β細胞增殖改善胰島素抵抗，從而改善血糖波動[13]；威靈仙水提物可以抑制對多氯聯苯誘導胰島細胞凋亡，保持β細胞的數量平衡，改善胰島功能[14]；清熱益氣中藥黃連人參可降低糖尿病大鼠炎癥因子水平，減少β細胞凋亡蛋白的表達[15]；小檗堿可以通過促進胰島β細胞自噬和預防細胞凋亡，維持細胞內蛋白質、細胞器更新和保持細胞內環境穩定，對胰島β細胞起到直接保護作用[16]。

3.2 調節腸道菌群

腸道菌群的紊亂可以引起胰島β細胞的破壞和凋亡，黃連和肉桂可以調節DM模型(db/db)小鼠腸道菌群、降低小鼠炎癥因子水平，增加短鏈脂肪酸含量[17]。葛根芩連湯通過調節腸道菌群的基礎，下調TLR4通路中關鍵炎性因子，抑制其激活，提高葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter,GluT4)的轉位及活性水平，從而在一定程度上抑制炎性級聯效應，抑制炎性因子的激活，從而改善T2DM[18]。

3.3 改善餐后血糖波動

研究對11種中藥總皂苷對α-葡糖苷酶和α-淀粉酶的作用，結果顯示除太子參和知母總皂苷對α-葡糖苷酶有刺激作用，麥冬總皂苷對兩種酶均有活化作用外，認為大部分中藥總皂苷成分對α-葡糖苷酶和α-淀粉酶具有良好的抑制作用，降低餐后高血糖，從而改善血糖波動[19]。

3.4 調節胰島素信號轉導通路

胰島素信號轉導通路主要有NF-κB、PI3K/蛋白激酶B(Akt)和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)3條信號轉導通路。王芬等[18]實驗發現葛根芩連湯可以減少胰島中NF-κB的表達，抑制炎性級聯效應，從而保護β細胞。小檗堿可以調控AMPKTSC1/LC3-II信號通路相關蛋白從而保護胰島細胞[16]。葛根芩連湯、加味苓桂術甘湯、參芪復方、益腎顆粒、健脾化濕方、黃芪甲苷等均可以通過PI3K/Akt信號通道發揮明確而穩定的降糖作用[20]。

4 中醫藥對血糖波動的辯證論治

糖尿病可對應中醫的“消渴”，雖然古人很早就記載了“消渴”，但對血糖并無概念，對血糖波動更是無從論述了。隨著現代糖尿病治療理念的不斷完善和深化，血糖波動越來越受到重視。在臨床上，西藥能迅速、有效地降低血糖，可以有效地干預糖尿病高血糖的危害，但其仍存在血糖波動劇烈的隱患。“辯證論治”是指導中醫臨床工作的基本原則，有助于實現糖尿病患者“精細降糖”的目標。對每個糖尿病患者進行個體辯證，然后根據不同的證型和個體不同的癥狀給予不同的處方，以達到減少血糖波動的目的。目前有很多關于血糖波動與中醫證候類型之間相關性研究，但缺乏一致觀點。有研究認為血糖波動以虛證為主[21]，也有其他研究發現氣陰兩虛證的患者血糖波動并不明顯，而痰（濕）熱互結的患者以餐后血糖波動幅度高為主要表現；熱盛傷津患者低血糖發生頻率高[22]。

4.1 從“肝”論治血糖波動

陳秋教授等[23]認為肝主疏泄，調暢氣機，脾升胃降，從而使血糖的生成和輸出正常；其次肝主血糖的藏與用，調和其中供求，令血糖的藏與用井然有序，從而維持血糖的平穩狀態；此外肝還能調節代謝、調暢情志，這對血糖波動亦有影響，主張“木郁達之”的治則，以“養肝陰、調肝用”為治法，使肝氣疏通，則血糖得以平穩。

4.2 從“脾”論治血糖波動

苗丁山等[24]認為血糖波動與“脾主運化”有關，脾主運化功能正常，則血糖平穩，認為脾失運化是血糖波動的病理基礎，主張通過恢復脾主運化的功能從而恢復血糖平穩。劉曉瑞等[25]認為中醫系統的“脾”是中醫對功能的概括，它包括了西醫中“胰”的功能，主張“脾胰同源”的觀點，認為血糖波動的治療當從“脾”入手，“治脾”即“治胰”，并認為“血糖”屬于“水谷精微”的范疇，脾胃受損，脾失健運，導致“脾不散精”，不能將水谷精微散布于全身而聚為“糖濁”，則表現為血糖波動，主張治療應以補益脾氣為根本，使脾得健運，則可以減少血糖波動。

4.3 從“陰火”論治血糖波動

“陰平陽秘，精神乃治”。“陰平陽秘”是中醫學對人體健康狀態的詮釋。廖婷婷等[26]認為，陰陽失衡是造成消渴病和血糖波動的主要原因，其中，陰火是貫穿于消渴病始終的病理因素，“陰火鴟張”是血糖波動的重要病機，認為甘溫除熱是減少血糖波動的基本法則。

5 結語

現在可以明確，血糖波動與不良臨床結局的風險密切相關，其危害性不低于高血糖的所帶來的危害，并且血糖波動是糖尿病并發癥的更好預測因子。然而，評估血糖波動的科研指標和臨床指標仍然五花八門。中醫在穩定血糖方面有獨特的作用和優勢。血糖波動與中醫證型之間具有某種程度的關聯，但目前仍缺乏系統的辯證方案，臨床上缺乏治療規范；中藥可以在多靶點、多機制改善血糖波動，但并沒有明確的作用機制和靶點，其改善血糖波動的作用機制仍然值得進一步探索。制訂統一辯證思路、明確治療靶點和機制、制訂較為統一的治療規范來應對血糖波動至關重要。這些領域的進一步研究將有助于血糖控制和管理。