95例重癥病毒性肺炎患者的臨床特征及預后影響因素分析

劉音 楊競鋮 賀小旭 李周平 任麗麗 薛曉艷

隨著新型冠狀病毒肺炎肆虐全球，病毒性肺炎再次成為公共衛生的焦點。

病毒性肺炎占成人社區獲得性肺炎三分之一[1]。流感病毒(Influenzavirus，Flu)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)、副流感病毒(Parainfluenza virus，PIV)和腺病毒(Adenovirus，ADV)等為常見病原體[2]。約30%有某些特定危險因素的患者會迅速進展為重癥，并發急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，膿毒癥，肝腎功能衰竭等臟器損傷，甚至死亡[3]，重癥病例死亡率為40%～80%[4]。

本研究回顧了近年我科收治的重癥病毒肺炎患者的臨床特征并分析影響住院期間死亡率的危險因素。

資料與方法

一、研究對象

依據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》診斷標準[5]，以2014年1月至2020年1月我科收治的95例重癥病毒性肺炎患者為研究對象。ARDS[6]，心力衰竭[7]，膿毒癥[8]的診斷依據相關指南，上述并發癥由主治醫師進行判斷。按轉歸分為生存組(74例)和死亡組(21例)，住院期間全因病死率為22.1%。

二、統計學分析

采用SPSS20軟件分析數據，正態分布計量數據用均數±標準差描述，組間比較采用t檢驗,非正態分布計量數據用中位數(四分位間距)描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。多因素Logistic回歸法分析住院期間病死率的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者病原學結果

95例患者中，單純病毒感染67例，包括62例單一病毒感染，5例雙重病毒感染。甲型流感病毒最常見，其次為乙型流感。28例病毒-細菌/真菌混合感染，以甲型流感病毒合并肺炎克雷伯桿菌比例最高。死亡者多為甲流感染或甲流合并細菌/真菌感染。具體情況(見表1)。

表1 患者病原學情況

二、兩組患者一般狀況比較

患者中男性61例，女性34例，年齡19～92歲，平均年齡(62.2±16.5)歲。

兩組患者在性別、年齡及起病時間等方面無顯著差異。死亡組患者入院時發生呼吸困難(P=0.011)及意識改變(P<0.001)比例更高。呼吸更急促(P=0.005)，收縮壓(P=0.003)及舒張壓(P=0.012)偏低，且多為免疫低下狀態(P=0.026)，病情更嚴重(APACHEⅡP<0.001；急性肺損傷評分P<0.001；氧合指數P<0.001)(見表2)。

表2 生存和死亡患者臨床特征比較

三、兩組患者輔助檢查結果比較

兩組患者入院時白細胞計數均不高，肝酶、肌酐等指標亦未見明顯統計學差異。死亡患者淋巴細胞計數更低(P=0.003)，且持續下降(P<0.001)，尿素氮(P=0.018)、D-二聚體(P<0.001)、乳酸脫氫酶(P=0.005)及降鈣素原(P=0.010)升高，白蛋白降低(P=0.002)(見表3)。

大多數患者肺部影像表現為雙側肺葉受累，磨玻璃影伴或不伴實變(圖1、圖2)。

圖1 甲型流感病毒感染，雙肺大片狀磨玻璃影伴實變

圖2 乙型流感病毒感染，雙肺多發斑片狀磨玻璃影及實變

四、兩組患者并發癥及治療情況比較

71例患者發生了不同程度的ARDS，死亡組發生率為100%，且需要更高級別呼吸支持(P<0.001)。此外，多合并嚴重肺外臟器損傷：膿毒性休克(P<0.001)及急性腎功能損傷(P=0.002)。

治療方面，流感患者給予奧司他韋，非流感患者給予利巴韋林。對于合并其它病原體患者給予相應的抗細菌、抗真菌治療。發生臟器功能損傷患者接受了甲強龍治療。重度ARDS患者給予500 mg/d沖擊量，余者按1～2 mg/kg·d給予，根據患者氧合好轉情況逐漸減量。兩組中發生嚴重肺間質纖維化患者給予環磷酰胺400 mg隔日一次，累計劑量2 g(見表4)。

表4 兩組患者治療及合并癥比較[N(%)]

將有統計學意義的合并癥行多因素Logistic分析，混合感染(OR=5.727，95%CI為1.247～46.304，P=0.025)為影響預后的獨立危險因素(P<0.05)(見表5)。

表5 影響預后的Logistic回歸分析

討 論

本研究中，重癥肺炎患者單純病毒感染占70%，以FluA最多見，這與FluA易于引起重癥肺炎的報道相吻合。其次為RSV和EV。另外的三成患者為混合感染，其中FluA和RSV較易合并細菌，合并的細菌中K.pneu最為常見，其次為S.aur。大流行或季節性流感，均有超過四分之一的患者合并細菌感染，且與患者的機械通氣、重癥監護時間延長及死亡率增加相關[9-10]。易合并的細菌種類可能因研究地區、時間、人群及攜帶細菌的種群遷移存在差異。可能的機制，包括病毒誘導干擾素產生增加對細菌感染的易感性，誘導的宿主上皮細胞改變、免疫受損和細菌定植增強[11]。合并真菌感染的研究相對較少，報道多以合并曲霉菌感染多見[12]，本研究中合并真菌感染以白色念珠菌最多，其次是卡氏肺孢子菌，也有1例合并金黃色葡萄球菌及曲霉菌感染病例，可能與患者病毒感染后引起某些特定的免疫缺陷，增加了對這些病原體的易感性有關。與西班牙[13]、我國江蘇[14]的相關研究結論相似，病毒-細菌/真菌混合感染患者，病死率明顯高于單純病毒感染者，且合并細菌、真菌感染是病毒性肺炎預后不良的獨立病原因素。

除了病原體毒力的差異，宿主因素和宿主的免疫反應也是導致重癥肺炎和病情進展的關鍵。已有文獻指出幼兒、老人、妊娠、慢性疾病和免疫抑制多為病毒肺炎預后不良的宿主因素[15]。在本研究人群中，中青年和老年患者幾乎各占一半(53.7%vs46.3%)，近80%的病例合并基礎疾病，免疫低下患者占比38.9%。在死亡患者中合并免疫缺陷的比例更高，與報道中免疫功能低下人群患病風險最大并與高死亡率密切相關結論一致[16]。

病毒感染后宿主產生了強烈的免疫反應，促炎細胞因子水平上升，引起級聯反應，導致肺組織炎癥損傷，水腫，血管通透性升高，甚至引起心力衰竭、休克等器官功能衰竭[17]。本研究中死亡患者多合并了ARDS、膿毒性休克及腎損傷，化驗指標中白蛋白降低，尿素氮、D-二聚體和乳酸脫氫酶升高，也證實死亡患者出現了多系統損傷。在新冠肺炎的救治中同樣發現膿毒癥、急性腎損傷是加重期最常見的并發癥，導致死亡率增加3～5倍[18-19]。

治療方面，抑制病毒復制及宿主過度炎癥反應均是必要的手段。奧司他韋及利巴韋林的抗病毒效果已得到認可[2]，但免疫治療的療效尚無定論，爭論主要集中在是否引起感染擴散及繼發細菌感染[20]。感染早期為促炎癥狀態，隨著免疫細胞因子大量消耗往往發展為晚期持續性免疫功能障礙。本研究以患者氧合狀態、淋巴細胞計數及其亞群、鐵蛋白、CRP等炎癥指標綜合判斷患者免疫狀態，在過度炎癥反應初期使用糖皮質激素及環磷酰胺減輕全身炎癥反應，修復肺間質損傷，逆轉肺纖維化，效果明顯，且未觀察到使用糖皮質激素及環磷酰胺與患者不良預后有關。免疫狀態評定的準確的方案，還需后續深入研究。

綜上，甲型流感病毒為本地區重癥患者的常見病原體，且易合并細菌/真菌混合感染、免疫缺陷、淋巴細胞持續降低、合并多臟器功能障礙是病毒肺炎發展為重癥及引起死亡的原因，混合感染是影響預后的獨立危險因素。

本研究的病例中約有三分之一為其他科室或外地醫院經初步治療效果欠佳轉入我科的患者，且沒有混合感染的患者中死亡率很低，數據統計結果可能存在偏倚。因此，需要設計良好的大樣本量研究進一步證實結果。