基于增強CT影像組學特征鑒別診斷B3型胸腺瘤與胸腺癌

沈潔 張怡帆 何健

胸腺瘤在亞洲人群發病率較高，常見于40～70歲患者，其中B3型胸腺瘤占比高達34%，與胸腺癌類似，具有較高的復發率[1-2]。

影像組學能無創提取高維影像特征，基因機器學習模型，探索潛在組學特征來預測臨床結果[3-6]。Angelo 等人研究表明，胸腺腫瘤的影像組學參數與組織學類型相關，目前CT影像組學在B3型胸腺瘤與胸腺癌鑒別中的價值尚不清楚[7-8]。本文回顧B3型胸腺瘤和胸腺癌影像資料并提取影像組學差異特征，為臨床診斷提供新的思路和方法。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2000年1月—2021年10月經手術切除后病理診斷或穿刺活檢明確診斷為B3型胸腺瘤或胸腺癌患者共51例。該研究通過南京醫科大學附屬腦科醫院胸部院區倫理委員會倫理審核，并免除了患者的知情同意。納入標準：1)具有完整的病理及臨床資料；2)行胸部CT平掃+動脈期增強掃描。排除標準：1)存在其他惡性疾病；2)過敏體質；3)混合型胸腺瘤患者。最終，本研究共納入B3型胸腺瘤29例，胸腺癌22例，其中男性32例，女性19例，年齡22～74歲，中位年齡為(44±5.6)歲；病程1月～2年，主要臨床癥狀表現為咳嗽(22例)、呼吸困難(7例)、胸痛(7例)、胸悶(8例)、重癥肌無力(2例)、呃逆(1例)，無癥狀者6例。將以上51名患者按照7:3比例劃分為訓練集、測試集，訓練集包括36名患者(B3型胸腺瘤患者20名，胸腺癌患者16名)，其中男性24例，女性12例，測試集包括15名患者(B3型胸腺瘤患者9名，胸腺癌患者6名)，其中男性8例，女性7例。

二、檢查儀器與方法

采用德國 Siemens 64 層螺旋CT掃描，掃描參數：電壓120 kV,管電流150～200 mAs，層厚和層間距：5 mm，患者處于仰臥位，單次深屏氣時行CT掃描，范圍：自胸廓入口至橫膈膜水平連續掃描。CT平掃掃描后行動脈期增強掃描，對比劑：離子型造影劑碘佛醇(江蘇恒瑞醫藥，50 mL/瓶)，注射方法：用高壓注射器以4mL/s的速度靜脈注射對比劑1.0～2.0 mL/kg，造影劑注射后15～30s采集動脈期圖像。根據觀察內容調整適當的窗寬、窗位。

三、圖像分割及CT影像組學特征提取

從圖片存儲與傳輸系統(picture archiving and communication system，PACS)獲得B3型胸腺瘤和胸腺癌患者DICOM格式的增強動脈期CT圖像使用MRIcrol軟件將CT圖像轉換為nii格式并導入 3Dslicer(版本號4.13.0)[9]，安裝radiomics插件，選擇Segment Editor,參考3D圖像、冠狀位及矢狀位圖像，由兩名影像科醫師使用3Dslicer選取腫瘤動脈期CT橫斷面最大層面圖像并分割腫瘤ROI，避開鄰近組織，如縱隔脂肪、氣管、血管和肺組織，對于在橫斷面上無法明確的病變，參考重建后的矢狀位和冠狀位。兩名影像科醫師均對患者的臨床病理信息不知情。并使用3Dslicer對圖像進行標準化和CT影像組學特征的提取。Resampling and size參數為3,3,3；Bin Width 25; 選擇特征(features)：First Order、 Shape、 Shape 2D、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度級長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)、灰度相關矩陣(GrayLevelDependenceMatrix，GLDM)和鄰域灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone differencematrix，NGTDM)；LoG Kernal size參數為：1,2,3,4,5。最終提取出4類CT影像組學特征，包括形態學特征、一階直方圖特征、二階直方圖特征及高階特征(圖1)。

圖1 A圖像紅色區域為分割ROI，B～D圖分別為3D、冠狀位、矢狀位圖像

四、CT影像組學特征的篩選

為避免CT影像組學參數數值差異較大的影響，在特征篩選之前將所有原始高維特征數據歸一化、標準化。使用T檢驗篩選出有差異的CT影像組學特征，然后采用最小絕對收縮和選擇算子方法(the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)進一步特征降維，得到能使LASSO回歸模型的誤差達到最小的 lambda(λ)值，保留權重系數不為0的影像組學特征，并納入影像組學模型的構建。

五、預測模型的開發和驗證

本研究應用機器學習方法支持向量機(support vector machines, SVM)、隨機森林訓練法(random forest,RF)構建CT影像組學特征模型，Python軟件繪制ROC曲線和曲線下面積(area under the curve，AUC)量化評估模型的鑒別診斷性能。預測模型在獨立的內部測試集中驗證。

六、統計學方法

結 果

一、 一般影像特征

CT掃描，示病灶位于左前縱隔18例，右前縱隔33例，邊緣多呈分葉狀，最大徑為(3.4±0.6)，腫塊密度多混雜不均，內見囊變或壞死35例，密度均勻10例。CT值范圍17～78 HU，平均46 HU。12例具有心包侵犯，7例伴鈣化，胸腔積液2例，血管侵犯5例，肺內或遠處轉移3例。其中32例不均勻強化，多呈結節狀，5例強化見線樣強化血管影。

二、CT影像組學特征的篩選

從CT圖像中提取1294個組學特征，應用T檢驗降低數據維度，防止模型復雜化，共篩選出196個特征，去除低性能特征，使用LASSO算法進一步降維、篩選，使維度特征線性歸一到(0，1)之間，優化特征，根據最優λ值0.1025(圖 2，3)，共獲得7個主要特征及相關權重系數(表1)，經篩選后的特征主要為小波濾波，根據特征與其對應的權重系數，評估患者病理類型。

表1 LASSO算法篩選得到14個CT影像組學特征及相應權重系數

圖2 LASSO算法篩選B3型胸腺瘤和胸腺癌CT動脈期影像組學特征的過程，紅點代表均方誤差，虛線表示模型偏差最低點對應的橫坐標為最佳λ值

圖3 LASSO算法篩選B3型胸腺瘤和胸腺癌CT動脈期影像組學特征的過程，彩線代表特征的系數隨λ值的變化曲線，基線為回歸系數0，黑色虛線對應的λ值為最佳值

三、預測模型構建與驗證

分別使用隨機森林和支持向量機(SVM)建立影像組學預測模型，使用ROC曲線分析評估模型的預測效能，AUC值分別為0.914、0.812(圖4、5)。

圖4 隨機森林算法模型對應的ROC曲線，AUC值為橙色線下方的面積，藍色點表示樣本

圖5 支持向量機算法模型對應的ROC曲線，AUC值為橙色線下方的面積，橙色點表示樣本

討 論

本研究回顧性分析了病理診斷為B3型胸腺瘤和胸腺癌患者的CT影像組學特征，并建立由7個放射組學特征構成的預測模型，用于鑒別診斷B3型胸腺瘤和胸腺癌。預測模型在測試集的AUC值高達0.914，顯示出良好的診斷效能。

Yasaka K.等人通過邏輯回歸分析建立了放射組學模型，獲得了較高的診斷性能，區分高危胸腺瘤和低風險胸腺瘤的AUC均值0.89，但未對具體亞型做分類研究[4]。Iannarelli等人的研究表明，基于CT圖像的紋理分析，可以將高危胸腺瘤與低風險胸腺瘤區分開來，但未對B3型胸腺瘤及胸腺癌的紋理特征行亞型分析[7]。Ren等人研究基于結合CT影像特征、紋理參數構建預測列線圖，為術前組織亞型預測提供參考，更符合臨床需求[10]。但算法選擇較局限，未使用構建模型常用的算法，如SVM算法、RF算法。本研究對比了兩種機器學習算法構建診斷模型的效能，結果顯示SVM算法略優于RF。可能是因為SVM作為有監督的二進制分類器，用于分類和回歸任務,在許多模態問題識別中具有優越性，能提供更好的分類性能，而隨機森林算法(RF)是基于集合模型進行預測的技術，通過決策行分類決策，能在不影響準確性的前提下估計缺失數據，解決數據不平衡和分類問題，能對復雜的成像生物標志物進行高通量分析和挖掘，預測患者特異性結果，至于兩種算法效能的優劣程度可能與數據等有關，尚有待探索。

在病理分類的最優特征子集中，所選的特征多為GLCM和GLRLM，代表了基于體素的灰度變化，可以反映腫瘤的復雜性和異質性[11-12]。在我們的研究中，GLCM對預測胸腺瘤類型具有重要價值，尤其小波濾波所占比例較大，可能與腫瘤細胞積累增多、核質比增加等有關，其中腫瘤的病理、生理學基礎復雜，涉及多種機制；因此，胸腺腫瘤病理類型與放射組學特征，特別是與高階特征的確切關系仍有待完全闡明，目前對于胸腺瘤組學分析的研究仍處于起步階段。

本研究的局限性，主要包括下列幾點：1)本研究為回顧性分析，不可避免存在選擇偏倚，且樣本量較小，按照7:3劃分數據集，易導致模型過擬合，使模型在測試集上AUC值較高；2)僅對B3型胸腺瘤和胸腺癌兩種病理類型的影像特征進行比較，缺乏其他胸腺亞型間的對比；3)ROI分割選取動脈期CT圖像軸位病灶最大層面進行二維分割，提取的CT影像組學特征較局限，丟失平掃及靜脈期相關信息，同時未提取病灶三維結構特征；4)機器學習模型較少，未進行多種模型比較，對研究結論支持力度較弱；5)本研究為單中心，所獲模型缺乏外部數據驗證支持；6)與半自動分割勾畫相比，手工勾畫病變可能丟失部分圖像信息。未來將擴大研究樣本量，同時納入病灶三維影像組學信息，應用貝葉斯等機器學習算法提供模型診斷效能，在常規CT影像的基礎上，改進上述缺陷以期提高研究的臨床實用價值[13]。

綜上所述，機器學習方法的應用使醫學圖像作為生物標志物成為可能，參與優化癌癥治療和改善臨床結果判讀，基于CT動脈期的影像組學聯合機器學習模型，可以為B3型胸腺瘤和胸腺癌鑒別提供參考，但其臨床應用價值，特別是影像特征與病理相關性的解釋尚有待進一步探索。