差異表達(dá)的非編碼RNA在膿毒癥誘導(dǎo)的急性呼吸窘迫綜合征中的作用

閔思敏 張小楠 丁渡山 劉賽賽 李言

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一種ICU中常見的病死率較高的臨床綜合征，ARDS發(fā)生時(shí)，富含蛋白質(zhì)的液體在肺泡中積聚，阻止肺部充滿足夠的空氣，從而導(dǎo)致到達(dá)血液中的氧氣減少，發(fā)生低氧血癥[1-2]。急性肺損傷(acute lung injury, ALI)由嚴(yán)重的感染、外傷、休克、吸入有害氣體及中毒等直接或間接因素引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征在肺部的表現(xiàn)，以肺泡及肺實(shí)質(zhì)發(fā)生急性炎癥為主要病理特征，其特點(diǎn)是發(fā)生低氧血癥、非心源性肺水腫、肺順應(yīng)性降低和廣泛的毛細(xì)血管滲漏[3]。在2012年柏林會(huì)議急性呼吸窘迫綜合征分類中，“急性肺損傷”一詞被棄用，建議使用輕度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)代替急性肺損傷(ALI)[4]。膿毒癥是一種綜合征，其特征是宿主對(duì)入侵病原體的反應(yīng)失調(diào)，肺是最早受累也是最常見的衰竭器官[5]。目前，人們通過LPS建立在體或離體膿毒癥肺損傷模型來研究ARDS。在臨床上，ARDS仍然缺乏有效和特異的治療藥物，發(fā)病率及病死率仍然高于其他疾病，甚至高達(dá)35%～45%[6]。盡管多年來，研究者們對(duì)ARDS發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了各個(gè)層面的深入研究，但膿毒癥誘發(fā)ARDS發(fā)病機(jī)制涉及到多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，多個(gè)基因靶點(diǎn)調(diào)節(jié)機(jī)制，所以深入研究ARDS的發(fā)病機(jī)制，尋找基因治療的新靶點(diǎn)，可為臨床開發(fā)ARDS的靶向藥物提供新的見解。

非編碼RNA(Non-coding RNA，ncRNA)是一類功能RNA轉(zhuǎn)錄本，不能被翻譯成蛋白質(zhì)。高達(dá)80%的人類基因組編碼大量的ncRNA，然而它們通過多種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)。核糖體RNA(rRNA)和轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)是細(xì)胞中最豐富的兩種ncRNA類型[7]，其他的ncRNAs根據(jù)其大小，是否大于200個(gè)堿基分為短ncRNAs(sncRNAs)和長(zhǎng)ncRNAs(lncRNAs)，sncRNA包括microRNA(miRNA)，小干擾RNA(siRNA)等。與線性lncRNAs不同，環(huán)狀RNA(circRNAs)是單鏈環(huán)狀ncRNAs，通常由前體mRNA(pre-mRNA)剪接生成[8]。在功能上，miRNA、lncRNA、circRNA和siRNA是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄本，在轉(zhuǎn)錄后水平上，蛋白質(zhì)的表達(dá)可以由miRNA、lncRNA、circRNA和siRNA來調(diào)控。近年來人們對(duì)miRNA、lncRNA、circRNA和siRNA的研究日益深入，本文就近年來非編碼RNA在膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)行綜述。

miRNAs與膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

miRNAs是一種由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈RNA小分子，這些反式作用的小RNA主要與特定mRNA的3′非翻譯區(qū)中的順式元件結(jié)合，通過調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)錄或穩(wěn)定性，從而發(fā)揮調(diào)控作用[9]。由于其轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控能力，miRNAs參與細(xì)胞凋亡和增殖、免疫應(yīng)答和代謝等生物過程。膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS表現(xiàn)為促炎基因網(wǎng)絡(luò)的過度激活或者是不受調(diào)控的表達(dá)，這種現(xiàn)象被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，而細(xì)胞因子風(fēng)暴受到miRNAs的極大影響。所以miRNAs在基因的水平上參與膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS，并成為干預(yù)治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

一、miRNAs通過TLR4/NF-κB信號(hào)通路調(diào)控膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的重要模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，免疫反應(yīng)中TLRs識(shí)別病原微生物的致炎組分。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)家族有五種蛋白，其中最常見的NF-κB二聚體是由RelA(p65)與p50組成的。TLR4識(shí)別LPS所致的炎癥反應(yīng)，TLR4與LPS結(jié)合后可以激活多條途徑對(duì)NF-κB進(jìn)行調(diào)控。在髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴性TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控NF-κB途徑中，當(dāng)MyD88與白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(Interleukin-1 receptor associated kinases，IRAKs)家族結(jié)合時(shí)，IRAKs被磷酸化而激活；激活的IRAKs從MyD88上脫離，然后IRAKs與其下游靶點(diǎn)TRAF6(TNF receptor associated factor 6)發(fā)生特異性結(jié)合。經(jīng)過各級(jí)信號(hào)傳遞，IκB激酶(IκB kinase，IKK)激活，下游的NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB，IκB)被磷酸化，IκB與NF-κB分離并進(jìn)行泛素化，NF-κB變?yōu)榧せ顮顟B(tài)(圖1)。激活的NF-κB會(huì)促使TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子呈瀑布式釋放，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肺組織。同時(shí)進(jìn)入肺內(nèi)的炎癥因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的進(jìn)一步聚集，中性粒細(xì)胞被激活并釋放大量的溶酶體、氧自由基等造成肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，最終導(dǎo)致ARDS發(fā)生發(fā)展。Ju M等人實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，過表達(dá)的miR-27a可直接靶向TLR4阻斷其與LPS的結(jié)合，從而通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)軸改善小鼠肺部炎癥和病理?yè)p傷[10]。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制NF-κB信號(hào)通路能實(shí)現(xiàn)減輕ARDS炎癥反應(yīng)，miRNA是抑制NF-κB信號(hào)通路的一個(gè)有效靶點(diǎn)。Zhu M等人研究表明TLR4是miR-182-5p的靶點(diǎn)，通過構(gòu)建miR-182-5p過表達(dá)載體，證實(shí)miR-182-5p通過靶向TLR4阻斷NF-κB信號(hào)通路，從而抑制ARDS的炎癥反應(yīng)和緩解肺部損傷[11]。Yang的研究揭示miR-106a通過結(jié)合TLR4的3'-UTR抑制TLR4的表達(dá)，當(dāng)過表達(dá)miR-106a時(shí)明顯抑制促炎細(xì)胞因子的分泌[12]。因此，在膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS的治療中，我們可以從阻斷TLR4/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路出發(fā)，通過抑制ARDS中肺部炎癥介質(zhì)的釋放，改善肺部炎癥病理?yè)p傷，為臨床上治療膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS提供新的研究方向。

圖1 miRNA在LPS誘導(dǎo)的ARDS中抑制TLR4激活的NF-κB通路及NLRP3炎性小體

二、miRNAs通過NLRP3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小體調(diào)控膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

NLRP3炎性小體是固有免疫的重要組分，可以活化炎癥細(xì)胞、調(diào)控炎癥細(xì)胞因子在促進(jìn)ARDS的發(fā)生發(fā)展中，發(fā)揮重要作用。已有研究證實(shí)膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS患者血漿中caspase-1、IL-1β及IL-18的表達(dá)水平較正常者，均顯著增高，由于NLRP3炎性小體是caspase-1、IL-1β及IL-18的上游，所以提示發(fā)生ARDS時(shí)NLRP3炎性小體被激活。已有研究表明，ARDS發(fā)生時(shí)，在肺泡巨噬細(xì)胞中，NF-κB信號(hào)通路被激活，NLRP3炎性小體被激活，使巨噬細(xì)胞表面的IL-1β表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞焦亡，炎癥加重。Zhang等為了驗(yàn)證miR-223/142與肺巨噬細(xì)胞的相互作用，他們將富集miR-223/142的微囊泡選擇性靶向肺巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-223和miR-142分別通過抑制NLRP3和Asc蛋白協(xié)同抑制巨噬細(xì)胞中NLRP3炎性小體的激活，減少炎性介質(zhì)的釋放，緩解ARDS[13]。

三、miRNAs介導(dǎo)外泌體的釋放調(diào)控膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

外泌體可由所有類型的細(xì)胞分泌，存在于細(xì)胞外、具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡[14]。外泌體包含功能蛋白、mRNA和miRNAs，外泌體包裹著它們分泌到細(xì)胞外，從而被傳遞到受體細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞-細(xì)胞通訊的作用，從而調(diào)節(jié)受體細(xì)胞功能[15]。已有研究證實(shí)，循環(huán)外泌體中包含miRNAs[16]，例如內(nèi)皮祖細(xì)胞來源的外泌體可以通過轉(zhuǎn)移miR-126來減弱ARDS[17]。因此，外泌體逐漸被用作探索各種疾病新的治療策略和藥物傳遞載體，包括肺部疾病，外泌體能減輕肺泡水腫和肺損傷。

外泌體可以在各種細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移miRNAs，從而對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生影響。因此，外泌體為ARDS的臨床治療提供了一個(gè)新的研究方向。Jiang K等人選擇了與炎癥相關(guān)的幾種miRNAs，發(fā)現(xiàn)miR-155在經(jīng)LPS處理的小鼠血清中表達(dá)最高，表明ARDS小鼠血清外泌體選擇性的轉(zhuǎn)載miR-155，證明ARDS小鼠的血清外泌體將miR-155轉(zhuǎn)移到肺巨噬細(xì)胞中并激活NF-κB，誘導(dǎo)TNF-a和IL-6的分泌，從而誘發(fā)肺部炎癥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)血清外泌體來源的miR-155，分別通過靶向肌醇-5′-磷酸酶1的Src同源物2(Src homology 2-containing inositol-5′-phosphatase 1，SHIP1)和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS1)促進(jìn)肺巨噬細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)[18]。在研究紅景天苷(Salidroside，SAL)對(duì)ARDS的保護(hù)作用時(shí)，Zheng等人提取肺泡上皮細(xì)胞分泌的外泌體，發(fā)現(xiàn)分泌miR-146a可調(diào)控肺泡巨噬細(xì)胞的炎癥通路[19]。LPS誘導(dǎo)miR-146a的表達(dá)降低，SAL通過抑制肺泡巨噬細(xì)胞中TLR4介導(dǎo)的NF-κB炎癥通路及相關(guān)炎癥因子的分泌，增加miR-146a在肺上皮細(xì)胞中的表達(dá)來治療ARDS。Jiang L等人從內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)中提取外泌體，并進(jìn)行鑒定，然后將外泌體注射到模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)外泌體miR-125b-5p通過靶向拓?fù)洚悩?gòu)酶Iiα(TOP2A)從而影響ARDS進(jìn)展[20]。miR-125b-5p升高或內(nèi)皮細(xì)胞源性的外泌體會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，從而抑制LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠肺組織水腫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。

lncRNA與膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

lncRNA主要參與染色質(zhì)修飾、mRNA衰變、選擇性剪接以及順式或反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控等細(xì)胞功能[21]。lncRNA可以作為mRNA的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)，在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控多種分子機(jī)制過程。目前已經(jīng)證實(shí)lncRNA在急性肺損傷中發(fā)揮著重要作用。

ceRNA是一種細(xì)胞內(nèi)RNA間相互作用的新基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。lncRNA-miRNAs-mRNA構(gòu)成一個(gè)ceRNA網(wǎng)絡(luò)，lncRNA通過與miRNAs應(yīng)答元件(microRNA response elements，MRE)反向互補(bǔ)結(jié)合從而靶向miRNAs，進(jìn)而間接調(diào)控mRNA的表達(dá)水平。各種微陣列分析表明，患者血漿中異常的ceRNA表達(dá)是ARDS的一個(gè)標(biāo)志，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞都被證實(shí)在ARDS中ceRNA表達(dá)異常。

一、lncRNA對(duì)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)控

在ARDS的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過程也是內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，EC)損傷的關(guān)鍵因素。肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Pulmonary microvascular endothelial cells，PMVECs)功能障礙是ARDS的始動(dòng)環(huán)節(jié)。Qiu等人證實(shí)MiR-34b-5p是長(zhǎng)鏈非編碼RNA牛磺酸上調(diào)基因1(lncRNA TUG1)的下游靶點(diǎn)，GRB2相關(guān)結(jié)合蛋白1(GAB1)是miR-34b-5p的靶蛋白。TUG1過表達(dá)抑制miR-34b-5p和上調(diào)PMVECs中的GAB1抑制膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS中的凋亡和炎癥反應(yīng)[22]。

二、lncRNA對(duì)肺泡上皮細(xì)胞功能的調(diào)控

越來越多的研究表明，ARDS的病理生理過程以肺泡上皮細(xì)胞(Alveolar epithelial cells，AECs)損傷為特征[23]，在ARDS中，AECs通過分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子參與炎癥反應(yīng)。Zhou等人在LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型的肺泡上皮細(xì)胞中，觀察到長(zhǎng)鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄本1(lncRNA NEAT1)高表達(dá)，當(dāng)敲低lncRNA NEAT1時(shí)，細(xì)胞活力增加、乳酸脫氫酶(LDH)釋放減少、caspase-3/9活性降低，抑制肺泡上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。LPS誘導(dǎo)使高遷移率族蛋白B1(HMGB1)及下游晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)和p-p65/NF-κB的表達(dá)增加。然而，lncRNA NEAT1敲除抑制了這種現(xiàn)象。證實(shí)了lncRNA NEAT1的抑制可通過HMGB1-RAGE信號(hào)通路拮抗LPS誘發(fā)的肺泡上皮細(xì)胞急性損傷和炎癥反應(yīng)。廣泛存在于肺泡上皮細(xì)胞中的FOXP2(Forkhead box p2)是一種轉(zhuǎn)錄抑制劑，抑制肺泡II型上皮細(xì)胞表面活性劑的分泌，參與ARDS的病理生理過程[24]。Nan等人發(fā)現(xiàn)肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)靶向miR-194-5p調(diào)控下游FOXP2的表達(dá)，從而抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡[25]。

三、lncRNA對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞(Alveolar macrophage，AM)功能的調(diào)控

肺泡巨噬細(xì)胞是肺部防御病原微生物入侵和肺部損傷的第一道防線。外界損傷因素入侵肺部，肺泡巨噬細(xì)胞被激活。lncRNA通過ceRNA機(jī)制調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)參與ARDS的發(fā)展。Zhu J等人發(fā)現(xiàn)下調(diào)長(zhǎng)鏈非編碼RNA核內(nèi)小RNA宿主基因14(SNHG14)可靶向miR-34-3p抑制Wnt1誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白(WISP1)來保護(hù)LPS誘導(dǎo)的ARDS[26]。Li等人研究證實(shí)MAP3K7結(jié)合蛋白2(TAB2)是miR-27b在細(xì)胞中的靶蛋白，級(jí)聯(lián)蛋白2(CASC2)作為miR-27b的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，CASC2可直接與miR-27b結(jié)合。通過下調(diào)miR-27b可以增加TAB2的表達(dá)，從而保護(hù)肺組織免受LPS的損傷[27]。

circRNA與膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS

環(huán)狀RNA(circRNA)是繼miRNAs和lncRNAs之后的一類特殊的閉環(huán)型的非編碼RNA分子,可影響ARDS中的細(xì)胞增殖、活化和凋亡性能。基于circRNA分子的穩(wěn)定性、組織器官特異性等生物學(xué)特點(diǎn)，circRNA分子在確定ARDS的生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)，具有重要作用。

研究者針對(duì)缺氧導(dǎo)致的HUVEC中circRNA的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)circRNA在膿毒癥ARDS的發(fā)病中可能有一定的作用。Bao等人通過盲腸結(jié)扎穿刺(CLP)誘導(dǎo)ARDS動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)與sham組小鼠相比，CLP小鼠肺勻漿中M1標(biāo)記物(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和CD80)的比例顯著增加[28]。京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)分析顯示，TGF-β信號(hào)通路與上調(diào)的circRNA相關(guān)。在這個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)所有circRNA都具有miRNAs結(jié)合位點(diǎn)。上調(diào)chr17、chr14和chr18分別負(fù)向調(diào)控mmu-miR-7c-5p、mmu-miR-132-3p和mmu-miR124-3p的功能。所有這些miRNA都已被證實(shí)能夠促進(jìn)抗炎反應(yīng)和M2極化。因此他們推測(cè)下調(diào)這些靶向miRNAs可以促進(jìn)M1極化，加重肺損傷。并且，Bao等人的研究首次揭示了巨噬細(xì)胞活化中的circRNA表達(dá)模式。Shao等人建立了光氣誘導(dǎo)ARDS大鼠模型，并進(jìn)行了基因本體(Gene Ontology，GO)和KEGG分析，構(gòu)建了調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來闡明間充質(zhì)干細(xì)胞治療光氣誘導(dǎo)ARDS的分子機(jī)制，確定肺損傷的生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)[29]。他們首次分析了lncRNAs、circRNAs和mRNA在光氣誘導(dǎo)ARDS中間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)處理后的異常表達(dá)譜。發(fā)現(xiàn)circRNA-3871靶向miR-339，circRNA3235靶向miR-320。這兩種circRNA參與光氣誘導(dǎo)的ARDS進(jìn)展，并在MSCs治療ARDS中發(fā)揮重要作用。

siRNA與膿毒癥性誘導(dǎo)的ARDS

短干擾RNA(siRNA)是通過識(shí)別和降解特定mRNA序列來沉默目標(biāo)基因。它為ARDS治療開辟了一新的道路。但是，由于該技術(shù)具有免疫原性、不穩(wěn)定性、毒性和跨越生物膜的困難等諸多障礙，目前應(yīng)用受到了阻礙。siRNA專門靶向并下調(diào)其mRNA和相應(yīng)的表達(dá)蛋白。siRNA“關(guān)閉”特定基因的能力使其具有吸引力[30]，從而開發(fā)出高度特異性的治療方法。不幸的是，siRNA是一種陰離子分子，由于靜電與生物膜上的陰離子磷脂相互排斥，無法單獨(dú)穿過細(xì)胞膜。而且，裸siRNA分子被血清RNA酶快速降解，阻止其直接注射血液治療。現(xiàn)在人們用了肽釘合技術(shù)，使天然肽更加結(jié)構(gòu)化，能夠抗蛋白酶降解，并且更具生物利用性，是用于siRNA遞送的短載體[31]。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)可以分化成體內(nèi)所有的細(xì)胞類型。為了規(guī)避了異體移植引發(fā)的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)以及倫理和法律沖突等問題，可以用患者自身的體細(xì)胞制備誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，用于某些特定疾病的治療。Ju Z等人將尿液中的腎上皮細(xì)胞重新編程為人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSCs)，并從hiPSCs中純化外泌體作為RNAi傳遞系統(tǒng)。他們用pkh26標(biāo)記hiPSCs外泌體，然后讓其與人原代肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMVECs)共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)hiPSCs外泌體可以被受體細(xì)胞以時(shí)間依賴的方式進(jìn)行內(nèi)化[32]。然后，用電穿孔法將siRNA引入到外泌體中，形成Exo/siRNA化合物。hiPSCs外泌體可作為天然基因載體，運(yùn)輸治療性siRNA，從而減弱肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的粘附，緩解ARDS的炎癥反應(yīng)。

總結(jié)與展望

盡管最近的研究表明，miRNAs在體液中富集，并表明miRNAs可作為治療ARDS的潛在靶點(diǎn)，但其臨床應(yīng)用仍有待深入研究。此外，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到新的miRNAs在ARDS的臨床治療和早期診斷中均具有重要意義。使用人類血清樣本檢測(cè)miRNAs是一種快速簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法。但這一領(lǐng)域目前的研究還都是在較小的患者隊(duì)列中進(jìn)行評(píng)估的，因此需要更大規(guī)模的患者隊(duì)列研究來確定新的miRNAs用于臨床的診斷和治療。值得注意的是，一些研究還報(bào)道其他非編碼RNA，如siRNA。siRNA對(duì)ARDS治療具有重要意義，因?yàn)樗哂幸种迫魏蜗嚓P(guān)基因的潛力。盡管ARDS有廣泛的研究和多個(gè)可能的靶點(diǎn)，但仍沒有特異性的藥物治療方法。因此，通過siRNA進(jìn)行基因沉默，可以為ARDS的臨床治療提供新的理論依據(jù)。

然而，無論是miRNAs還是siRNA，我們都是只關(guān)注miRNAs和siRNA對(duì)應(yīng)的相關(guān)靶點(diǎn)，而缺乏系統(tǒng)的機(jī)制研究。因此，lncRNA-miRNA-mRNA構(gòu)成的ceRNA研究就備受科研工作者的關(guān)注，通過lncRNA靶向miRNAs進(jìn)而間接調(diào)控mRNA,系統(tǒng)研究ARDS的發(fā)病機(jī)制及臨床治療，將成為該疾病的一種潛在研究策略。