腫瘤患者的靜脈血栓風(fēng)險模型研究進(jìn)展

趙樂樂 曹曉紅

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是癌癥及其治療的常見并發(fā)癥，也是癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險是正常人的四倍，其中包括肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)[3]。腫瘤患者一旦并發(fā) VTE，導(dǎo)致醫(yī)療支出和病死率升高。在所有癌癥類型中，肺癌患者VTE的風(fēng)險第二高[4]，靜脈血栓栓塞是原發(fā)肺癌患者2年內(nèi)死亡的一個重要預(yù)測因素[5]。國際和國家指南建議對腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)評估，以確定VTE高危患者[6-8]。給予高危患者抗凝治療，改善血液高凝狀態(tài)，在減少血栓事件、提高患者的生活質(zhì)量、延長患者的生存時間、防止腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移方面，具有積極的臨床意義。如何選擇高危患者，需要應(yīng)用有效的VTE風(fēng)險評估模型進(jìn)行風(fēng)險分層。故本文對國內(nèi)外針對腫瘤患者的VTE風(fēng)險評估模型進(jìn)行綜述，并介紹其模型的應(yīng)用價值、局限性及進(jìn)展。

Khorana評分

Khorana評分(KRS)于2008年Khorana等人構(gòu)建，是第一個也是最廣為人知的實(shí)體瘤門診患者血栓風(fēng)險預(yù)估模型[9]。模型變量包括癌癥類型，非常高危癌癥：胃癌或胰腺(2分)和高危癌癥：肺癌、淋巴瘤、婦科、膀胱或睪丸腫瘤(1分)、白細(xì)胞>11×109/L(1分)、血紅蛋白<100g/L和/或使用促紅細(xì)胞生成素(1分)、血小板≥350×109/L(1分)和BMI≥35 kg/m2(1分),Khorana評分≥3分為高危,1～2分為中危，0分為低危。這些血液學(xué)指標(biāo)對血液高凝性是非特異性的。最初的KRS已經(jīng)經(jīng)過外部驗(yàn)證，用于在開始化療前評估門診患者的VTE風(fēng)險。2019年美國腫瘤學(xué)指南建議，使用KRS來選擇接受化療以預(yù)防原發(fā)性靜脈血栓栓塞(VTE)的門診癌癥患者[7]，目前，KRS的準(zhǔn)確性已在50多項(xiàng)研究中進(jìn)行了研究。在最近的一項(xiàng)納入2488例癌癥患者的真實(shí)世界的隊(duì)列研究中表明，隨著KRS的增加，VTE的發(fā)生率顯著升高，證實(shí)了其預(yù)測能力。此外，在每個KRS隊(duì)列中，VTE與較低的生存率相關(guān)[10]。此外，也有報(bào)道表明對住院的癌癥患者有效[11-12]。Patell研究報(bào)告了KRS高的患者在住院期間發(fā)生VTE的可能性明顯高于KRS低的患者[11]。同樣在一項(xiàng)多中心回顧性研究中報(bào)告了類似結(jié)果[12]。這兩項(xiàng)研究證明，住院癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險不應(yīng)被忽視，應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)?shù)陌┌Y特異性評分進(jìn)行評估。但國外的住院患者主要包括行動不便、需要臥床以及病情已經(jīng)較嚴(yán)重或處于急性期的患者，這點(diǎn)與中國的普通住院患者情況，可能存在一定差異[13]。

目前，大量研究證實(shí)了KRS的有效性，但這些研究在癌癥類型、隨訪時間、患者評估時間(化療開始前或后)不同，由于這種異質(zhì)性，KRS的準(zhǔn)確性一直存在爭議[14]。在最近的一項(xiàng)薈萃分析，確定了53項(xiàng)研究，包括55個隊(duì)列和34555名門診癌癥患者，評估Khorana評分[15]。在該研究中，其中2386名(6.9%)在隨訪期間被診斷為VTE。高危組VTE發(fā)生率為11%，明顯高于中危組(6.6%)或低危組(5.0%)。研究表明了Khorana評分，可用于選擇靜脈血栓栓塞高危風(fēng)險的門診癌癥患者。但低、中危KRS患者的VTE發(fā)生率為5%～7%，這表明該組患者的殘余風(fēng)險仍然很大。此外，在高危組中，肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的估計(jì)風(fēng)險明顯低于其他癌癥類型患者。因此，KRS的表現(xiàn)因腫瘤類型而異。

最近的研究表明，KRS仍顯示出局限性，特別是用于肺癌患者時[16-19]。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，評估了3293名患者，其中1913名是肺癌患者，與其他惡性腫瘤組相比, KRS不能根據(jù)肺靜脈血栓栓塞風(fēng)險對肺癌患者進(jìn)行分層。在其他癌癥類型的患者中，高危評分與靜脈血栓栓塞的風(fēng)險比低至中危險評分增加三倍[16]。同樣，另一研究表明，KRS與接受化療的晚期肺癌患者的PE發(fā)展風(fēng)險無關(guān)[17]。有研究表明，KRS對于鑒別低血栓栓塞風(fēng)險的癌癥患者是一種有價值的工具，但對于高風(fēng)險個體并不能保持其預(yù)測價值。表明KRS是接受一線或輔助化療的肺腺癌患者死亡的獨(dú)立危險因素[18]。同樣，在納入719例非小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究中，表明KRS不能準(zhǔn)確地識別出靜脈血栓栓塞的高危患者，但卻是肺癌死亡率的預(yù)測因子[20]。

此外，VTE的風(fēng)險在更新的抗癌治療中，持續(xù)存在，并隨著特異性抗癌藥物的使用而增加，包括抗血管生成藥物、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物組合、甚至可能是免疫治療方案[21-22]。在最近的一項(xiàng)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的回顧性研究中[23]，該研究報(bào)告了化療組和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)組VTE的6個月累積發(fā)生率，分別為7.1%和4.5%(HR 1.6，95%CI：0.66～3.9)，在接受化療的患者中，高危KRS組的VTE發(fā)生率明顯高于低危組(HR 3.04，95%CI：0.82～11.22)。在接受ICI治療的患者中，與低危組相比，高危KRS組的VTE發(fā)生率有降低的趨勢(HR 0.17，95%CI： 0.02～1.36)，KRS沒有識別接受ICI治療的高危患者，這表明建立ICI特有的風(fēng)險模型是必要的。

新一代Khorana評分

新一代Khorana評分是在Khorana基礎(chǔ)上改良的進(jìn)一步提高預(yù)測腫瘤患者VTE風(fēng)險的血栓評估模型，其中包括Vienna-CAT[24]、PROTECHT[25]、CONKO[26]、ONKOTEV[27]和TiC-Onco評分[28]，它們與原始KRS具有相同的結(jié)構(gòu)，通過改變和/或增加了高凝狀態(tài)特異性生物標(biāo)志物，提高高危患者識別的準(zhǔn)確性。

Vienna-CAT評估模型是Ay等人在Vienna癌癥和血栓研究中開發(fā)了VTE風(fēng)險評估工具。通過驗(yàn)證了D-二聚體和p-選擇素的顯著預(yù)測價值后，將高D-二聚體和p-選擇素水平，整合到Khorana評分中。該評分的陽性預(yù)測值(positive predict value,PPV)高于Khorana評分[24]；然而，臨床應(yīng)用受到特定生物標(biāo)志物(如p-選擇素)需求的限制。PROTECHT評估模型將吉西他濱、順鉑或卡鉑治療整合到Khorana評分[25]。CONKO是基于評估胰腺癌患者使用低分子肝素預(yù)防研究中，將BMI替換為ECOG PS>2[26]。Van Es對876名Ⅲ或Ⅳ期實(shí)體癌(26%肺癌)患者的KRS、Vienna-CAT、PROTECHT和CONKO評分進(jìn)行了評估[29]，研究表明，Vienna-CAT和PROTECHT評分似乎能更好地區(qū)分低風(fēng)險和高風(fēng)險患者，但所有評分區(qū)分性都較差，在考慮將它們引入臨床實(shí)踐之前，還需要進(jìn)一步改進(jìn)。Rupa-Matysek等人在對118例肺癌患者的回顧性分析中，評估了KRS、PROTECHT評分和CONKO評分預(yù)測作用[30]。這項(xiàng)研究證實(shí)了KRS在肺癌方面的準(zhǔn)確性較低，PROTECHT和CONKO評分在識別VTE高危患者方面的表現(xiàn)較KRS高，但仍表現(xiàn)較差。同樣，在Alexander 的研究中表現(xiàn)出了相似的結(jié)果，在評估肺癌患者的VTE風(fēng)險時，與KRS相比，更多的患者通過PROTECHT與CONKO評分被歸入高風(fēng)險組，但根據(jù)這兩種模型進(jìn)行分層的高風(fēng)險組和低風(fēng)險組之間的VTE發(fā)生率沒有顯著差異。表示出兩種模型的辨別能力都較差(AUC：0.53 (95%CI0.40～0.66)～0.59 (95%CI0.45～0.73))[31]。

ONKOTEV評估模型包括KRS>2分、腫瘤壓迫血管/淋巴結(jié)構(gòu)、存在轉(zhuǎn)移性疾病和個人既往靜脈血栓栓塞史[27]。在驗(yàn)證性研究中，患者12個月內(nèi)發(fā)生VTE風(fēng)險評分≥3為33.9%，在2分的患者中為19.4%，在1分的患者中為9.7%，在0分的患者中為3.7%。在該隊(duì)列中，ONKOTEV的AUC高于6個月時的Khorana評分(0.75vs0.59)。這一評分在一組胰腺癌患者的回顧性隊(duì)列中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證[32]。ONKOTEV評分易于應(yīng)用，在2分以上具有良好的可預(yù)測性，并且提供了比KRS更好的分層，但具有相同的局限性，即無法識別低風(fēng)險組中的病例[33]。目前尚未在肺癌患者中進(jìn)行驗(yàn)證。TiC-Onco評分來自一項(xiàng)前瞻性研究，該研究納入了319名結(jié)直腸癌、食管癌、肺癌或胰腺癌患者。它由遺傳風(fēng)險、BMI>25、家族史和原發(fā)腫瘤部位組成。與TiC-Onco相比，KRS識別CAT風(fēng)險患者的能力顯著降低(AUC分別為0.73vs0.58)。TiC-Onco評分的敏感性顯著高于Khorana評分(49%vs22%)[28],目前TiC-Onco評分還未經(jīng)過外部驗(yàn)證。

COMPASS-CAT風(fēng)險評估

COMPASS-CAT風(fēng)險評估模型首次提出，是基于一項(xiàng)對1355名乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或卵巢癌患者進(jìn)行了多中心、前瞻性、觀察性研究[34]。該評估模型納入因素包括：(1)腫瘤相關(guān)危險因素：蒽環(huán)類或抗激素治療(各6分)；腫瘤確診時間<6個月(4分)，中心靜脈導(dǎo)管(3分)，晚期腫瘤(2分)；(2)患者本身相關(guān)因素：心血管危險因素(至少包含以下兩項(xiàng)：高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥、缺血性卒中、外周動脈疾病的個人史、BMI≥30 kg/m2)(5分)，近期因急性內(nèi)科疾病住院治療(5分)，個人靜脈血栓病史(1分)；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L(2分)。高風(fēng)險水平的臨界值得分≥7。Rupa-Matysek等人發(fā)表了肺癌患者COMPASS-CAT評分的首次外部驗(yàn)證，并將其與Khorana評分與新一代KRS評分進(jìn)行了比較[30]。研究表明，只有COMPASS-CAT評分能夠識別100%發(fā)生靜脈血栓栓塞的患者，并能最好地區(qū)分發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險高和低的患者。在肺癌患者中，COMPASS-CAT模型比KRS、PROTHEC和KONKO評分更準(zhǔn)確地預(yù)測VTE風(fēng)險。且檢測肺癌患者發(fā)生VTE臨界值為11分可以提高評分的準(zhǔn)確性。最近，由Alex等人對COMPASS-CAT評分進(jìn)行外部驗(yàn)證[35]。該外部驗(yàn)證是對3814名患者隊(duì)列(乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌分別為49%、5%、29%和17%)的回顧性分析，其中，5.85% 的患者6個月的隨訪期間時出現(xiàn)癥狀性VTE。低/中危、高危組的患者VTE發(fā)生率分別為2.27%和6.31%，其評分的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值(negative predictive value,NPV)和陽性預(yù)測值(PPV)分別為95%、12%、97.73%和6.31%，AUC0.62。這證實(shí)了接受化療的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌門診患者COMPASS-CAT評分的準(zhǔn)確性。更為讓人注意的是其指數(shù)在癌癥診斷的6個月內(nèi)，可能會提高該模型的準(zhǔn)確性和有用性。最近在國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究中，首次在國內(nèi)證實(shí)了COMPASS-CAT風(fēng)險評估模型可以預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者的VTE風(fēng)險，并表明D-二聚體≥1.03 mg/L，COMPASS-CAT評分≥7和血紅蛋白<10g/dl是VTE的獨(dú)立危險因素，并基于COMPASS-CAT風(fēng)險評估模型，結(jié)合D-二聚體≥1.03 mg/L和血紅蛋白<10g/dl的變量，構(gòu)建了新的COMPASS-CAT風(fēng)險評估模型。并表明新COMPASS-CAT預(yù)測概率模型可以提高篩查NSCLC中VTE危險因素的準(zhǔn)確性[36]。

基于肺癌患者建立的模型

Alexander等在非小細(xì)胞肺癌患者中建立的動態(tài)模型[31]只涉及兩個生物標(biāo)志物:基線纖維蛋白原水平和基線時、治療后1個月時動態(tài)D-二聚體水平。高危患者為基線纖維蛋白原≥4g/L、D-二聚體≥0.5 mg/L化療患者;或基線D-二聚體≥1.5 mg/L;或第1個月D-二聚體≥1.5 mg/L。該模型預(yù)測VTE的敏感性為100%(95%CI0.79～1)，特異性為34%(95%CI0.23～0.47)，識別能力中等(C指數(shù)0.67,95%CI0.61～0.73)，目前該模型在一個前瞻性胃腸道腫瘤隊(duì)列中進(jìn)行了可擴(kuò)展性測試，證明了該模型的等效性。這個模型目前基于化療患者，所以可能并不適用于那些不接受化療的肺癌患者。

ROADMAP-CAT研究[37]基于肺腺癌門診病人檢測兩個高凝狀態(tài)的生物標(biāo)志物，凝血酶生成增殖期的平均速率指數(shù)(MRI)和促凝血劑磷脂依賴凝血時間(Procoag-PPL)。該模型是一個二元評分系統(tǒng)Procoag-PPL<44s和MRI<125nM/min的患者被認(rèn)定為VTE高風(fēng)險，而Procoag-PPL>44s或MRI>125nM/min的患者被認(rèn)為低風(fēng)險。隨訪6個月，靜脈血栓栓塞的發(fā)生率在高、低危險組分別為12.2%和3.4%。敏感度相對較高(88%)，特異性相對較低(52%)，C指數(shù)為0.77，陽性預(yù)測值(PPV)為25%，陰性預(yù)測值(NPV)為97%，表現(xiàn)出中等的鑒別性能[37]。這對于將接受過最多一個化療周期的非臥床癌癥肺腺癌患者，分為高、低風(fēng)險的VTE具有重要的臨床意義。在同一項(xiàng)研究中，研究小組研究了Procoag-PPL和MRI與COMPASS-CAT模型的相關(guān)性，這增加了其PPV為70%，NPV為97%的準(zhǔn)確性。盡管這一結(jié)果是有希望的，但在現(xiàn)實(shí)生活中，Procoag-PPL和MRI檢驗(yàn)作為所有癌癥患者測量可行性是值得懷疑的。

CANTARISK評分[38]在對1980例肺癌患者的回顧性分析中，研究得出結(jié)論：現(xiàn)在或以前吸煙者、年齡較大、慢性阻塞性肺疾病、ECOG PS≥2、既往沒有癌癥手術(shù)和轉(zhuǎn)移性疾病是肺癌患者靜脈血栓栓塞的預(yù)測因素；然而需要進(jìn)行驗(yàn)證性研究。

最近一項(xiàng)前瞻性研究通過招募NSCLC患者，建立了Thrombo-Nsclc風(fēng)險評分[39]，僅納入兩個特異性指標(biāo)：高可溶性P選擇素(Sp-選擇素)與凝血因子VIII，當(dāng)患者的基線Sp-選擇素和FVIII (%)水平分別≥20.4 mADU和241%時，分別賦予3分和1分。臨界值≥3點(diǎn)獲得良好的靈敏度(94.4%)、特異度(93.1%)、陽性預(yù)測值(77.3%)和陰性預(yù)測值(98.5%)，在預(yù)測VTE方優(yōu)于KRS(AUC 0.93vs0.55)。

Ferroni等人開發(fā)的VTE風(fēng)險預(yù)測模型[40]是Khorana模型的另一個擴(kuò)展，通過測定化療前高靈敏度D-二聚體，幫助確定哪些人可以從血栓預(yù)防中獲益。根據(jù)Khorana評分，肺癌患者被給予1分或1分以上，存在VTE中度或高風(fēng)險。其風(fēng)險模型靈敏度為81%，特異度為69%，陽性預(yù)測值為31%，陰性預(yù)測值為96%，準(zhǔn)確度為70%。但該模型不適用于的所有門診肺癌患者，僅適用于根據(jù)Khorana評分分層的VTE中度風(fēng)險患者。

其 他

目前，越來越多的研究者嘗試根據(jù)現(xiàn)有的風(fēng)險因素建立一個新的預(yù)估模型。最近，在維也納-癌癥和血栓研究同一小組中制定了一個，只有兩個項(xiàng)目的CAT/MICA評分：腫瘤部位和化療前的D-二聚體水平，并報(bào)告了在推導(dǎo)和驗(yàn)證隊(duì)列中比Khorana評分更好的C指數(shù)[41]。此外，還有一些其他類型的VTE風(fēng)險模型，如僅包含遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和鉑類化療兩個因素的簡單模型(C指數(shù)0.74)[42]。這些指標(biāo)在臨床上易于獲取，其有效性期待大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證研究。

綜上所述，血栓風(fēng)險預(yù)估模型可幫助篩選出高危患者，從而進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，這對于腫瘤患者降低死亡風(fēng)險是非常有意義的。由于死亡率和發(fā)病率的顯著降低，指南已經(jīng)推薦高危患者進(jìn)行血栓預(yù)防。使用已被證明有很大局限性的Khorana評分，大大減輕了VTE負(fù)擔(dān)。因此，更好的風(fēng)險評估模型可能產(chǎn)生更有利的結(jié)果。目前，臨床醫(yī)生對VTE風(fēng)險的認(rèn)識仍不足，且癌癥患者組異質(zhì)性的變異性較高，我們期待利用目前臨床可行的和實(shí)際的因素，創(chuàng)建更好的血栓風(fēng)險預(yù)估模型。