AFP陰性的肺肝樣腺癌1例

趙文香 張慧恩 陳書楊 于國華

肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)是一種特殊的有明顯肝樣分化特征的肺癌，臨床罕見，生存期較短。治療上尚無指南或專家共識，既往報道的個案表明其治療策略與肺腺癌相似，主要有手術、化療、放療、靶向治療及免疫治療。本文報道1例經卡瑞利珠單抗聯合含鉑雙藥治療的肺肝樣腺癌患者，并復習相關文獻，旨在了解HAL的臨床表現、診斷和治療，減少誤診誤治。

臨床資料

患者男性，66歲，因“胸悶憋氣3月余，發現左肺占位2天”入院。既往體健，吸煙40年，約10支/天，無家族史。查體：左上肺呼吸音減低，未聞及明顯干濕性啰音，心腹部查體，未見陽性體征。實驗室檢查：血、尿、大便常規、凝血常規、大生化正常，ProGRP、CEA、AFP、CA199正常，CA125：116.86 U/mL，CY 211：7.12 ng/mL，NSE：19.11 ng/mL。查胸部正側位片(2020年11月29日)：左上肺占位(圖1)。頸胸腹盆部CT平掃+強化(2020年11月30日)：1)左肺上葉占位(3.1 cm)，考慮肺Ca；2)左肺門、左側鎖骨上、腹膜后腫大淋巴結(圖1)；顱腦MR平掃+強化(2020年12月1日)：考慮右額葉轉移瘤。心電圖、心臟彩超未見明顯異常，全身骨掃描未見骨轉移。行CT引導下經皮左肺上葉腫物穿刺活檢術，病理活檢(圖2)：(左肺穿刺標本)惡性腫瘤，伴大片壞死，結合免疫組化符合腺癌，傾向肝樣腺癌，建議結合其它檢查除外轉移性癌。免疫組化：CK廣(+)、CK8/18(+)、HepPar-1(+)、Syn(少許+)、GATA-3(少許弱+)、CDX2(少許弱+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CD56(-)、CgA(-)、CK20(-)、PSA(-)、Vimentin(部分+)、S-100(-)、Glypican-3(-)、Hepatocyte(+)、AFP(-)、Ki-67指數(40%)。加做免疫組化：PD-L1(腫瘤細胞+，1%；免疫細胞+，15%)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。組織基因檢測：EGFR、ALK、ROS1、KRAS無突變。行胃腸鏡檢查示正常。初步診斷為左肺癌(肝樣腺癌，AJCC 8th：cT2N3M1 Ⅳ期)、腦轉移、左鎖骨上淋巴結轉移、左肺門淋巴結轉移；于12月10日開始行AP方案化療(培美曲塞1.0g，d1；順鉑40 mg，d2～4；q3w)聯合卡瑞利珠單抗(卡瑞利珠單抗200mg，d5；q3w)免疫治療，顱腦轉移病灶行伽馬刀治療，治療共6周期，后應用培美曲塞(培美曲塞1.0g，d1；q3w)聯合卡瑞利珠單抗(卡瑞利珠單抗200mg，d2；q3w)維持治療至今。第2周期化療前復查胸部CT，肺部病灶較前明顯縮小，達到PR(圖3)。6周期化療后復查胸部CT，肺內病灶達到穩定(SD)(圖4)。1年后復查胸部CT，肺部病灶提示穩定(SD)，未出現疾病進展(PD)(圖5)。

圖1 入院后胸部影像學檢查

圖2 左肺腫物穿刺病理

圖3 2周期前胸部CT平掃

圖4 6周期后胸部CT平掃

圖5 1年后復查胸部CT

討 論

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一種罕見的原發于肝外器官或組織的具有腺樣及肝細胞樣分化特征的腺癌，其形態學、免疫組化與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)類似。除膽囊HAC外，男性占多數(M ∶F=2.4 ∶1)，中位發病年齡為65歲，中位生存期為11個月。胃是最常見的好發部位，其次是卵巢、肺、胰腺、膽囊和子宮，其中肺約占5.0%[1]。大部分HAC有血AFP(AFP-producing gastric carcinoma，AFPGC)升高及免疫組化染色AFP陽性。一部分病人因體檢發現血AFP升高而被診斷。

1990年IshiKura等[2]從5例表達AFP的肺腺癌患者中首次命名了肺肝樣化腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)，并提出了HAL的診斷標準：(1)典型的腺泡或乳頭狀腺癌；(2)類似于肝細胞癌并產生AFP。2014年Haninger等[3]為區分HAL與肝細胞癌肺轉移，對5例肺肝樣腺癌從病理形態及免疫組化進行了分析，對HAL提出了新的診斷標準：(1)腫瘤細胞既可以是單純的肝樣腺癌，也可以是肝樣腺癌具有典型的腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞或神經內分泌癌成分。(2)只要表達其他肝分化的標記物，AFP表達不是必須的。(3)即使AFP不表達，但形態學和免疫表型與肺肝樣腺癌相符的腺癌稱為AFP陰性的肝樣腺癌。

Yang K等[4]回顧了國內外發表過的41例案例發現，HAL多為男性，平均發病年齡為60.5歲，與重度吸煙相關。早期一般無臨床癥狀，晚期主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、體重減輕等，與一般肺癌相似。發現時一般分期較晚，多伴有淋巴結、肋骨、椎骨、腎上腺、腦、肝等器官轉移。發現原發病灶時約89%腫瘤直徑大于3 cm，44%位于右肺上葉。本例患者為老年男性，有重度吸煙史，原發腫瘤位于左肺上葉，約2.6 cm×3.1 cm，表現為胸悶、憋氣等惡性腫瘤本身引起的癥狀，發現時已有多個部位淋巴結轉移及腦轉移，符合既往報道。

HAL的診斷主要依靠形態學特征及免疫組化。形態學特征：鏡下主要由肝樣分化區和非肝樣區，肝樣分化區癌組織呈器官樣排列，成巢團及梁索狀、篩孔狀排列，癌細胞大，多邊形，胞質嗜酸性或透明，可見PAS陽性小體，核大深染，細胞核異型；間質可出現較多血竇，常出現壞死[5]。非肝樣分化區可見腺樣和乳頭狀結構，少數呈低分化腺癌改變，有些病例癌細胞呈脂肪變性或可見膽汁分泌，部分可以出現印戒樣細胞或神經內分泌分化[3]。HepPar-1可以與肝細胞特異性抗原決定簇反應[6]，對肝細胞分化具有很高的敏感性和特異性。CK8/18在肺肝樣腺癌和肝細胞癌都表達，但特異性不強。Heptocyte是相對特異的肝細胞標記物，與其他腫瘤無明顯交叉[7]，大部分肝樣腺癌都不同程度表達。CDX2(+)提示具有消化道腺體分化。AFP血清升高或免疫組化表達有助于肺肝樣腺癌的診斷，有研究顯示[8]超過50%的病例血清AFP異常增高，74%的免疫組織化學染色AFP表達陽性。在腫瘤標志物中，CEA通常表達陽性，但幾乎所有胰腺、卵巢和輸卵管的HAC、86%的膽囊HAC和51%的胃HAC中CEA均表達陽性[3]，特異性較差。本例患者中AFP表達陰性，HepPar-1、CK8/18、Hepatocyte表達陽性，CDX2少許表達弱+，胸部CT可見左肺上葉見團片狀軟組織腫塊影，邊界不清，增強掃描可見中度不均勻強化，局部支氣管閉塞，結合肝樣腺癌病理形態學特征，可以確診為AFP陰性的肺肝樣腺癌。

肺肝樣腺癌臨床罕見，目前未進行與臨床治療相關的臨床試驗，治療上尚無標準的相關指南或專家共識。既往報道的個案表明其治療策略與肺腺癌相似，可以參考美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)肺腺癌指南來制定方案[9-10]，治療方法主要有手術、化療、放療、靶向治療及免疫治療。對于早期HAL，手術治療為首選，手術切除后的HAL患者，總生存期為3～108個月，有將近一半患者超過2年[11]。而晚期不能手術切除的HAL，生存時間為1～36個月，僅幾例報告生存時間超過24個月。對于晚期HAL，化療、靶向治療、免疫治療都可以作為選擇。Valle L等人[12]報道1例Ⅳ期HAL患者在經過順鉑和培美曲塞等4個化療方案及轉移病灶放療后獲得了55個月的總生存期，提示晚期HAL患者可能從化療及放療聯合治療中獲益。Gavrancic等人[13]報告，在AFP陽性、EGFR野生型的Ⅳ期不可切除的HAL患者中，索拉非尼和鉑類聯合化療耐受性良好，達到48個月的生存獲益，這可能與HAL具有肝細胞樣分化特征有關。Chen HF等人[14]首次報道了1例晚期HAL伴EGFR突變患者，口服埃克替尼及奧西替尼取得了顯著的治療效果，達到了38個月的總生存。Khozin S等人[15]首次報道了1例ALK基因重排的HAL患者，在口服克唑替尼治療6月后出現疾病進展，總生存未報告。以上2例病例提示HAL可能與肺腺癌具有相似性，能從EGFR、ALK等分子靶向藥物中獲益。Chen L等[11]首次報道了1例KRAS突變的HAL患者，在多線化療及抗血管生成藥物治療后，對PD-1抑制劑應答良好，獲得了52個月的總生存期。PD-L1表達陽性、高腫瘤突變負荷和錯配修復缺陷被認為是免疫治療的潛在預測因素[16]，此例組織PD-L1表達陽性，應用免疫藥物受益可能性大，討論后應用AP方案化療聯合卡瑞利珠單抗免疫治療，2周期化療前肺內病灶達到部分緩解(PR)，1年治療后肺內病灶維持穩定(SD)，獲得了超過1年的無進展生存(PFS)。總之，HAC是一種侵襲性高的腺癌變異，異質性強，分化差，臨床罕見，期待越來越多的病例被報道，為下一步診療提供指導。