帶狀皰疹病人并發帶狀皰疹后神經痛的風險預測模型構建

李 嬌，黃國惠，倪 萍

電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院，綿陽市中心醫院，四川 621000

帶狀皰疹（herpes zoster,HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒感染所引發，是一種影響皮膚和神經的感染性疾病，呈帶狀分布，具有一定傳染性[1]。帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一種難治性神經病理性疼痛綜合征，也是帶狀皰疹最常見的慢性并發癥之一，其發生率為10%～25%[2]。近年來，PHN 發病率呈不斷上升趨勢，雖然不會對病人生命安全構成嚴重威脅，但強烈的疼痛對病人生活質量產生嚴重影響，據統計，超過40%的病人日常生活存在中重度干擾或伴有中重度睡眠障礙，約60%的病人經常有自殺的想法[3]。PHN 治療棘手，有40%～50%的病人對各種治療措施缺乏敏感性，導致醫療費用逐步增高，故預防PHN 發生尤為重要[4]。Nomgram 是一種由回歸模型演化而來的可視化平面模型，由一簇互不相交的線段將多因素回歸分析結果展示在同一平面上，憑借可視可讀、簡捷實用的優勢，近年來被廣泛應用于預測臨床結局事件[5]。本研究擬在單因素和Logistic 回歸分析的基礎上建立帶狀皰疹病人并發PHN 的風險預測Nomgram 模型，旨在為臨床防治工作提供一定的參考和依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年9 月—2021 年8 月我院皮膚科收治的425 例帶狀皰疹病人作為研究對象，以發生PHN 為隨訪結局事件，末次隨訪時間為2021 年11 月。納入標準：①符合第3 版《臨床皮膚病學》中帶狀皰疹診斷標準[6]；②年齡＞18 歲；③首次發病，發病至就診時間≤2 周；④臨床資料完整；⑤病人知情同意。排除標準：①妊娠或哺育期女性；②智力低下或患有精神疾病；③隨訪時間＜3 個月；④其他原因引起的疼痛；⑤合并嚴重心、腦、腎、肺、肝等功能損害或其他惡性腫瘤。樣本量計算公式：n=[(Zα/2)2×P×(1-P)]/（δ2×deff）[7]，其中，Zα/2為1.96，deff 為設計效應值，δ為最大允許誤差，P為陽性率估計值，P×(1-P)最大為0.25。在90%置信區間下，絕對誤差為10%，取總比例為50%，計算得出抽樣估算樣本量應為192 例，考慮10%的脫落率，應納入樣本量為212 例，本研究最終納入425 例帶狀皰疹病人，納入樣本量充足。

1.2 資料收集方法 參考既往文獻關于誘發PHN 的危險因素[8-9]，并結合醫院系統信息、隨訪信息等收集資料，包括：①一般資料，如性別、年齡、體質指數（BMI）、是否吸煙、是否飲酒和有無負面情緒；②基礎疾病，如有無糖尿病、有無高血壓、有無高血脂；③實驗室檢查，如血清清蛋白/球蛋白比值、CD4+/CD8+比值；④疾病情況，如有無發熱、發病部位、臨床分型、皮疹面積、有無前驅癥狀、急性期疼痛程度、初治時間。

1.3 相關指標說明 ①PHN 診斷標準：皮膚損傷完全消失后疼痛（固定的間歇性刺痛、灼燒痛、痛覺過敏或局部抽痛）仍然持續≥1 個月[10]；②BMI：超重為BMI＞24 kg/m2；③吸煙：每日吸煙≥1 支且持續＞6 個月；④飲酒：每周飲酒≥1 次且持續＞1 個月；⑤糖尿?。嚎崭寡牵‵PG）≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L；⑥高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥90 mmHg；⑦高血脂：空腹狀態下檢查靜脈血漿，符合以下任意1 項及以上指標均可診斷，即總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L、三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L；⑧血清清蛋白/球蛋白比值：正常為1.5～2.5；⑨CD4+/CD8+比值：正常為1.4～2.0；⑩發熱：體溫≥37.3 ℃；?皮疹面積：采用手掌估算皮膚損傷面積，將病人手掌面積定義為體表面積的1%，＞5%為大面積，3%～5%為中等面積，＜3%為小面積[11]；?急性期疼痛程度：采用視覺模擬評分法（VAS）評估，總分0～10 分，0～3 分為輕度，4～6 分為中度，7～10 分為重度，得分越高代表疼痛程度越劇烈[12]；初始時間：發病至首次接受治療的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，定性資料以頻數及百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Logistic 回歸分析篩選影響因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。采用R（R 3.5.3）軟件包和rms 程序包構建Nomogram 模型，采用rms 程序包計算一致性指數（C-index），并繪制校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評估模型的預測效能。

2 結果

2.1 帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的單因素分析 425 例帶狀皰疹病人中128 例確認發生PHN，發生率為30.12%。將發生PHN 的病人設為PHN 組，未發生PHN 的病人設為無PHN 組進行帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的單因素分析，結果見表1。

表1 帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的單因素分析 單位：例

（續表）

2.2 帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的Logistic 回歸分析 以單因素分析篩選（P＜0.05）的因素為自變量，以帶狀皰疹病人是否發生PHN 為因變量（未發生=0，發生=1）進行Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發PHN的獨立危險因素（P＜0.05）。自變量賦值方式見表2。帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的Logistic 回歸分析結果見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 帶狀皰疹病人并發PHN 影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 帶狀皰疹病人并發PHN 風險預測Nomgram 模型的建立 基于6 項獨立危險因素建立帶狀皰疹病人并發PHN 風險預測Nomgram 模型，見圖1。年齡、糖尿病、吸煙、皮疹面積、急性期疼痛程度、CD4+/CD8+比值評分線左側端點均對應0 分，右側端點自年齡指標起依次為100 分、99 分、85 分、76 分、69 分、89 分，總分518 分。使用方法：如1 例帶狀皰疹病人年齡＞60 歲，同時又患有糖尿病，CD4+/CD8+比值異常，分數為100+99+89=288 分，與之對應的并發PHN 的風險約為34%。

圖1 帶狀皰疹病人并發PHN 的風險預測Nomgram 模型

2.4 帶狀皰疹病人并發PHN 風險預測Nomgram 模型的驗證 模型驗證結果顯示：C-index 為0.824[95%CI（0.796，0.852）]，表明本研究構建的Nomgram模型辨別度較好。Nomgram 模型的校正曲線驗證結果顯示，預測值與實測值基本一致，校正曲線趨近于理想曲線，表明模型預測準確性良好。Nomgram 模型的ROC 曲線驗證結果顯示，ROC 曲線下面積（AUC）為0.812[95%CI（0.787，0.837）]。Nomgram 模 型 的ROC曲線驗證見圖2，Nomgram 模型的校正曲線驗證見圖3。

圖2 Nomgram 模型的ROC 曲線驗證

圖3 Nomgram 模型的校正曲線驗證

3 討論

目前我國將PHN 定義為帶狀皰疹皮疹愈合后持續≥1 個月的疼痛，但國際上較為認可的定義是帶狀皰疹皮疹出現后持續≥3 個月的疼痛[10,13]。帶狀皰疹病毒侵犯皮膚后，受到感染的皮膚通常會出現較為強烈的疼痛，如燒灼樣痛、刺痛、酸痛。皮疹一般沿顱神經支配區域或單側受侵犯軀體分布，呈赤色、斑疹樣，并逐步進展為水皰狀，一般在7～10 d 內結痂，15～30 d可恢復，如疼痛持續，即便破損痊愈也能發展為PHN[3]。當前PHN 確切發病機制尚未完全闡明，醫學界普遍認為神經可塑性是其產生的基礎，炎性反應、交感神經功能異常、傳入阻滯、外周敏化和中樞敏化是其主要發病機制[14]。臨床治療PHN 仍然存在較大困難，大部分以調整神經功能和修復損傷神經為主。藥物治療是常規的治療措施，一般遵循早期、足量、足療程及聯合治療的基本原則。非藥物治療包括脈沖射頻和神經阻滯治療等，但療效差異較大。故盡早識別PHN 發病的危險因素并加以干預對臨床防治工作具有重要意義。孟丹等[15]研究表明，513 例帶狀皰疹病人中有111例發生PHN，發生率為21.6%。郝樹媛等[16]研究表明，356 例老年帶狀皰疹病人中有140 例發生PHN，發生率為39.3%。本研究結果顯示，425 例帶狀皰疹病人中128 例發生PHN，發生率為30.12%。發生率差異可能與樣本量選取和疾病進展情況等不同有關。

Logistic 回歸能夠研究分類觀察結果和一些協變量之間的關系，臨床上一般將其用于分析誘發疾病的高危因素[17]。在發生PHN 的危險因素研究中，年齡是目前公認的誘發PHN 的高危因素。已有研究顯示，年齡＜40 歲的帶狀皰疹病人PHN 發生率很小，＞60 歲約為50%，＞70 歲約為75%，年齡與PHN 的發生率呈正相關[16]。可能與老年病人機體免疫功能衰退有關，一方面在帶狀皰疹發生后，水痘-帶狀皰疹病毒復制活躍，造成神經受損嚴重；另一方面，老年病人修復神經系統損傷的能力較差，易發生PHN。孟丹等[15]研究表明，糖尿病是PHN 發生的危險因素，可能是由于持續性高血糖會降低蛋白激酶C 活性，增強多元醇代謝通路活性，造成神經髓鞘腫脹，最終發生神經病變或壞死。郝樹媛等[16]研究證實吸煙與PHN 發生密切相關，可能是吸煙者體內血漿β-內啡肽水平低于非吸煙者，而內啡肽對鎮痛具有較強作用。此外，吸煙能夠損傷細胞介導的免疫功能，當帶狀皰疹病毒復活時會引起T 細胞失活，從而增強水痘-帶狀皰疹病毒復制，加重癥狀。李玉秋等[17]研究表明，皮膚損傷面積＞5%是PHN 發生的危險因素，可能是皮膚損傷面積可在一定程度上反映出急性期感染程度，嚴重的皮膚損傷會加劇感染程度，當帶狀皰疹病人皮膚損傷嚴重時PHN 發生的可能性更大。謝和賓等[9]研究表明，急性期疼痛程度與PHN 發生密切相關，急性期疼痛是由皮膚損傷和周圍神經炎性反應引起，可激活水痘-帶狀皰疹病毒并大量復制，造成神經纖維壞死，出現皰疹，產生炎性反應，形成瘢痕愈合，即重塑性改變，從而誘發PHN。有學者在檢測PHN 病人T 淋巴細胞亞群后證實，PHN 病人CD4+/CD8+比值降低，存在T 淋巴細胞數量異常和免疫功能衰弱的情況[18]。郭玉娜等[19]研究表明，帶狀皰疹病人存在細胞免疫紊亂現象，免疫功能衰弱易使帶狀皰疹病毒感染擴散，從而加劇神經受損。本研究Logistic 回歸分析結果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發PHN 的獨立危險因素，這一結果佐證了上述文獻對發生PHN 危險因素的研究結論。

Nomgram 模型主要由變量名稱、刻度線段和賦分值3 個部分組成，每項變量均有對應的賦分線段，變量的每個分類均具有對應分值，整體簡潔、直觀，便于理解應用[20]。Nomgram 無須傳統數學模型的復雜運算，僅通過作輔助線和簡單的求和計算即可快速得到帶狀皰疹病人并發PHN 的風險。本研究Nomgram 模型顯示，年齡＞60 歲為100 分，患有糖尿病為99 分，吸煙為85 分，皮疹面積＞5%為76 分，急性期重度疼痛為69分，CD4+/CD8+比值異常為89 分。醫務人員可通過帶狀皰疹病人各項目得分情況預測病人PHN 發生率，盡早識別高風險帶狀皰疹病人。同時，對可以控制的危險因素予以一定程度的干預措施，以最大限度地杜絕PHN 發生的可能。為了避免模型的過度擬合和保證模型準確性，本研究對構建的Nomgram 模型進行了多方面驗證，結果顯示，C-index 為0.824[95%CI（0.796，0.852）]，AUC 為0.812[95%CI（0.787，0.837）]，校正曲線與理想曲線走勢大致相符，表明本研究構建的模型對帶狀皰疹病人并發PHN 的風險具有良好預測效能。

4 小結

本研究結果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發PHN 的獨立危險因素，基于上述危險因素建立的Nomgram 模型可準確評估和量化帶狀皰疹病人并發PHN 的風險。本研究的不足之處為：樣本量較小，代表性不足，且均取自于同一研究中心，數據可能存在一定的選擇性偏倚，未納入其他研究中心樣本進行模型外部驗證。今后將通過擴大樣本量、豐富風險變量、完善試驗設計對模型進行進一步優化和驗證。