氫嗎啡酮在小兒尿道下裂修復術后鎮痛中的效果

陳啟忠，李志勤

1廈門大學附屬婦女兒童醫院（廈門市婦幼保健院）麻醉科，福建 廈門 361000；2廈門大學附屬翔安醫院思明院區麻醉科，福建 廈門 361005

小兒術后疼痛是小兒手術后即刻發生的急性疼痛［1］，是臨床上最常見的最需要緊急處理的急性疼痛［2］，不僅對小兒的心肺功能、消化功能、運動功能以及心理情緒有不同程度的影響［3］，且術后疼痛控制不全，極易發展為慢性痛，給患兒的心理生理都造成巨大損害［4］。手術常造成術后疼痛。為了減輕痛苦，加快康復進程，預防并發癥，既往有學者對此展開不同水平的研究，但是在小兒外科術后的疼痛治療方面并沒有取得很好的效果［5-6］。在小兒手術中，尿道下裂修復術因此部位神經豐富且敏感，術后疼痛最劇烈，是術后鎮痛的研究重點。氫嗎啡酮的應用是小兒術后鎮痛的新方法。根據專家共識，術后鎮痛的目標需要給予最大限度的鎮痛和最小的不良反應［7］，而目前臨床常用的術后疼痛控制藥物包括對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥，其抑制環氧化酶和前列腺素類合成均存在許多的危險因素和“封頂效應”［8］；阿片類鎮痛藥的短期使用雖然具有劑量依賴性在短期內可耐受，但是具有不良反應包括呼吸抑制、惡心、嘔吐、認知功能障礙和譫妄等［9］。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，作用于μ阿片受體，目前已被廣泛地用于各類中、重度疼痛患者的鎮痛藥物［10］，其鎮痛作用是嗎啡的8～10倍，副作用小，具有良好的鎮痛作用，但對兒童手術后的鎮痛作用和劑量效應尚未明確。本研究采用前瞻、隨機、對照及雙盲法，對不同濃度的氫嗎啡酮應用于兒童尿道下裂術后的止痛進行對比分析，探討安全有效的兒童用藥劑量，為臨床合理使用氫嗎啡酮奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1～6月進行尿道下裂修復術的60名患兒。納入標準：年齡2～4周歲；美國麻醉師學會分級為I～II級；意識清晰能夠配合展開調研；家長簽署知情同意書。排除標準：血液功能障礙或者異常、局部麻醉藥物變態反應；局部組織的炎癥或結構不正常。退出標準：骶管阻滯術未成功。骶管阻斷的60例患者均有良好療效，未有患者脫離臨床研究。按隨機數表法將60例患兒分為H1、H2和H3三組，20例/組。60例患兒的年齡、身高、體質量、手術時間的差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。本研究由醫院倫理理事會核準。

表1 三組患兒一般資料比較Tab.1 General data of the three groups(n=20,Mean±SD)

1.2 方法

兒童在手術之前沒有服用任何藥物，禁食8 h，禁飲2 h。嚴格遵守MSMAID程序，對心電圖、血壓、心率、呼吸、血氧飽和度（SpO2）進行持續性的監控；靜注中長鏈丙泊酚注射液2 mg/kg，在患兒的眼睫毛反射消退后推入手術室。麻醉方式選擇靜脈全麻+骶骨阻滯，麻醉科醫生在確定患兒已進入充分鎮靜鎮痛的麻醉深度后，實施單次骶骨阻滯，在沒有回血和腦脊液的情況下，在骶管中注入0.2%羅哌卡因+1%利多卡因混合液1 mL/kg，每毫升混合液加入0.5 μg右美托咪定，分4次注入，每次間隔需要回抽檢查確定安全后再推注。在骶神經阻斷后，連續泵入睡眠量的丙泊酚，手術在骶管麻醉15 min后進行，若患兒切皮無體動的表現，血液流動狀況平穩，即為有效的骶管阻斷。H1組、H2組和H3組在手術結束前15 min行靜脈自控鎮痛（PCA）。術后送麻醉后監測治療室復蘇，清醒睜眼，自主呼吸良好，未吸氧SpO2＞95%則送返病房。

H1、H2和H3三組的靜脈自控鎮痛方案：H1組使用地塞米松200 μg/kg+氫嗎啡酮80 μg/kg，配比100 mL生理鹽水，PCA：背景劑量2 mL/h；單次沖擊劑量0.5 mL/h；鎖定時間15 min；最大劑量4 mL/h，持續48 h。H2組地塞米松200 μg/kg+氫嗎啡酮100 μg/kg，PCA 同H1。H3組地塞米松200 μg/kg+氫嗎啡酮150 μg/kg，PCA同H1。

1.3 觀測指標

記錄手術時間、蘇醒時間（術畢到睜眼、握手時間）；麻醉結束計0 min，結束后15 min、30 min、2 h、8 h、24 h、48 h記錄VAS評分、FLACC評分；觀察術后的嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸障礙（SpO2＜90%）情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，使用單因素方差分析和LSD-t雙對比較法進行組間對比；計數資料以n(%)表示，組間差異的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組不同時間點VAS評分比較

3 組麻醉結束即刻、結束后15 min、30 min、2 h、8 h、24 h、48 h的VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；H2、H3組的VAS評分低于H1組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 三組不同時間點VAS評分比較Tab.2 Three groups of VAS scores at different time points(n=20,Mean±SD)

2.2 三組不同時間點FLACC評分比較

3組麻醉結束即刻、結束后15 min、30 min、2 h、8 h、24 h、48 h的FLACC評分差異無統計學意義（P＞0.05）；H2、H3組的FLACC評分低于H1組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 三組不同時間點FLACC評分比較Tab.3 FLACC scores in three groups at different time points(n=20,Mean±SD)

2.3 三組患者術后不良反應發生率對比

H1、H2組術后嗜睡、惡心、嘔吐和皮膚瘙癢發生率低于H3組（P＜0.05）；三組均未發生呼吸抑制不良反應（表4）。

表4 三組患者術后不良反應發生率對比Tab.4 Comparison of postoperative adverse effects in the three groups[n=20,n(%)]

3 討論

疼痛是術后早期最常見和最需要緊急處理的癥狀之一［2］。術后疼痛會引發多器官的不良反應，增加患者的死亡率，持續的術后疼痛也容易向慢性疼痛方向發展［11］。本研究選擇了極易造成術后劇烈疼痛的小兒尿道下裂修復術，通過手術結束前15 min予靜脈注射給藥鎮痛的方式，對比不同劑量的氫嗎啡酮對術后疼痛的控制效果，結果發現，中等劑量的氫嗎啡酮（100 μg/kg）對于減少術后疼痛的效果顯著，且不良反應少；減少術后疼痛可以更好地調整患者的身體和情緒狀態，提高患者的滿意度。

小兒尿道下裂修復術屬于侵入性手術，由于手術部位的神經非常豐富，許多患兒存在中度到重度的術后疼痛［12］。手術疼痛不僅影響患者生活質量，還會引起機體各種激素水平變化從而使代謝發生改變，出現術后乳酸、酮體、血脂、血糖濃度升高等［13］。盡管許多藥物被廣泛地應用于術后疼痛的控制，但是由于藥效持續時間和不良反應等因素，目前仍缺乏公認的有效的術后疼痛控制藥物。氫嗎啡酮是一種半合成的μ-阿片類激動劑［10］，作為嗎啡的氫化酮，它具有典型的阿片類鎮痛藥的藥理學特性，已被廣泛用于治療中度至重度疼痛的治療，尤其是對于晚期癌性疼痛的控制。它可以通過口腔或注射到靜脈、肌肉或皮下注射使用［14］，效果通常在0.5 h內開始，持續長達5 h。其鎮痛效果優于嗎啡，同時其與非阿片類藥物相比，尤其是非甾體類解熱鎮痛抗炎藥，氫嗎啡酮的鎮痛作用不封頂。患者PCA是目前公認的最好的麻醉方法［15］，PCA在術后止痛方面優于常規止痛方法，并可改善患者滿意程度。

本研究采用手術結束前15 min注射國產氫嗎啡酮不同劑量，比較其對術后患者自控靜脈鎮痛的效果。研究表明，在術后2 h內，3組在VAS和FLACC評分上的差異無統計學意義（P＞0.05），說明不同劑量對于術后疼痛的短期控制均具有良好效果，這與既往研究相似。同時，在8 h到48 h內，中劑量和高劑量組的VAS和FLACC評分低于低劑量組，說明中、高劑量的氫嗎啡酮能延長術后疼痛的控制時間，推測可能與氫嗎啡酮的作用時間長，能夠更好地預防丙泊酚引發的痛覺過敏有關。

作為一種常見的阿片類藥物，氫嗎啡酮副作用包括惡心嘔吐、嗜睡、皮膚發癢、呼吸抑制等［16］。而針對氫嗎啡酮的不良反應研究中，一項針對小兒骨科手術術后疼痛的研究證實，其惡心嘔吐、嗜睡、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制的發生率均低于嗎啡和芬太尼［17］。本研究發現，低劑量和中劑量的氫嗎啡酮引起的嗜睡和惡心嘔吐較輕；氫嗎啡酮的副作用隨給藥劑量的增大而增大，且與高劑量相比差異均有統計學意義，說明氫嗎啡酮的不良反應隨著劑量的增加而上升。因此在臨床使用中，需要對于氫嗎啡酮的注射量進行嚴格控制才能達到滿意的鎮痛效果，并減少不良反應。本研究認為100 μg/kg組的氫嗎啡酮在手術結束前15 min開始使用，是最優的疼痛控制方案，與既往研究相比能更好地指導臨床麻醉的鎮痛用藥，提高小兒的舒適化治療。

綜上所述，中等劑量的氫嗎啡酮使用在小兒尿道下裂修復術后疼痛控制中可起到更好的效果，減少止疼劑用量，減少術后嗜睡、惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢。但本研究的不足之處為單一中心，沒有進行嚴密對照，且個案數量較少，需要進一步行多中心的大樣本研究以完善。