心臟副交感神經正電子顯像劑的研究進展

王 慧，何玉林

1內蒙古醫科大學藥學院，內蒙古 呼和浩特 010050；2內蒙古醫科大學附屬醫院核醫學科，內蒙古 呼和浩特 010050

自主神經系統是神經系統中控制身體內臟功能的部分，根據解剖學和功能特征，通常分為兩個主要部分：交感神經系統和副交感神經系統。交感神經系統促進心率增加和正性變力反應，以增加心輸出量。相反，副交感神經系統引起心動過緩并降低心肌收縮力，從而導致心輸出量減少［1］。副交感神經纖維在心內膜下與迷走神經一起運行，主要存在于心房心肌，在心室心肌中含量較少［2-3］。副交感神經系統受體的放射性示蹤劑可以直接評估心臟自主神經系統的神經支配和功能，還可以準確描述自主神經系統在許多心血管疾病中的改變。副交感神經張力作為心臟交感神經系統的調節劑在心臟中起著關鍵作用，并對心律失常和猝死的發生有重要影響［4-5］。副交感神經張力的降低是心力衰竭的一個重要預后因素。目前，一些放射性示蹤劑已在臨床上用于副交感神經支配的正電子發射斷層顯像，11CMQNB的PET顯像用于評估心臟移植患者［6］和慢性特發性擴張型心肌病患者［7］的心肌毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChRs）的密度和親和力。2-18F-F-A-85380已被廣泛應用于吸煙成癮的臨床前和臨床研究、阿爾茨海默病和帕金森病、癲癇和正常衰老，它還可以用于評估人類心臟的副交感神經支配［8］。盡管副交感神經系統放射性示蹤劑在心臟成像中的應用有限，但11C-DNP、11CMDDP以及4-18F-FDEⅩ在初步研究中也顯示出潛在的效用［9-11］。本文將對這些正電子顯像劑的作用靶點（圖1）以及研究發展情況作一綜述。

1 乙酰膽堿酯酶類心臟副交感神經示蹤劑

1.1 11C-多奈哌齊

乙酰膽堿酯酶位于膽堿能突觸的突觸間隙中，乙酰膽堿酯酶分解乙酰膽堿，從而終止膽堿能神經傳遞。雖然乙酰膽堿酯酶并不僅僅由膽堿能神經元產生，但乙酰膽堿酯酶活性的組織學測量已被用于量化副交感神經、腸神經和心臟神經的膽堿能突觸末端的功能［12］。多奈哌齊是一種非競爭性、高親和力、可逆的乙酰膽堿酯酶拮抗劑，對乙酰膽堿酯酶具有高親和力（IC50=5.7 nmol/L），并且對乙酰膽堿酯酶的選擇性是丁酰膽堿酯酶的1200倍［13］。多奈哌齊有兩個甲氧基，很容易用11C標記（圖2），這些特征使得多奈哌齊成為用正電子核素標記的良好候選物。11C-多奈哌齊（11C-DNP）通過用6'-O-脫甲基前體11C-CH3I 甲基化制備，具有很高的放射化學產率（7.5～11.1 GBq，200-300 mCi），經衰變校正后，11C-CO2的放射化學產率估計為55%，總合成時間約35 min，比活度大于37 GBq/μmol（1 Ci/μmol），化學和放射化學純度均大于99%［13］。11C-DNP是一種配體型放射性探針，對于外周器官的乙酰膽堿酯酶密度成像具有良好的藥代動力學特性［14］，對副交感神經系統缺陷成像的能力可以成為診斷疾病早期的重要生物標記物［15］。

11C-DNP正電子發射斷層顯像可能是第一個成功顯示全身副交感神經支配的成像技術，并在其他疾病中具有潛在的應用價值，包括糖尿病神經病變［15］。有學者通過微劑量PET技術研究了11C-DNP的分布，動態PET圖像顯示其在體內通過肝臟和腎臟排出［16］。有學者提供了11C-DNP作為心臟副交感神經支配顯像劑在臨床前和人體顯像研究中的數據，60 min的動態PET掃描顯示人體外周代謝較低(＞90%無變化)、具有較高的心臟攝取（標準攝取值=7.4±0.8）和較慢的清除等動力學特性［14-15］。11C-DNP可能在心臟副交感神經支配改變的人群中具有篩選或預后評價的價值。

1.2 N-11C-甲基-3[[(二甲氨基)羰基]氧基]-2-(2',2'-二苯基丙氧基甲基)吡啶

N-11C-甲基-3[[(二甲氨基)羰基]氧基]-2-(2',2'-二苯基丙氧基甲基)吡啶(11C-MDDP)是一種新型潛在的心臟乙酰膽堿酯酶示蹤劑（圖3）。有研究報道11C-MDDP的放射化學產率為40%～65%，實驗大鼠心臟60 min動態PET研究顯示了11C-MDDP快速的心臟攝取和血液清除，其平均標準攝取值為0.125±0.034(n=3)［10］。他們還進行了大鼠體內競爭性抑制研究，使用預處理藥物新斯的明阻斷11C-MDDP，以評估其對心臟組織中乙酰膽堿酯酶的特異性攝取，結果顯示，11C-MDDP在大鼠心臟的保留率僅輕微降低。這些結果表明11C-MDDP在大鼠心臟的攝取可能是由非特異性結合或膽堿酯酶結合位點的阻斷不足引起的，11C-MDDP在大鼠心臟上的PET顯像可能與非特異性結合或膽堿酯酶結合位點的阻斷不足有關。

2 煙堿類心臟副交感神經示蹤劑

2.1 2-18F-氟-3-[2(S)-甲氧基氮雜環丁烷基]吡啶

煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）介導副交感神經對心臟功能的自主控制，2-18F-氟-3-[2(S)-甲氧基氮雜環丁烷基]吡啶(2-18F-F-A-85380)是α4β2煙堿型乙酰膽堿受體的高選擇性激動劑，可以為人類心臟中nAChRs的狀態提供新的影像學信息，并為心臟病或神經系統疾病患者的診斷提供新方法［8］。2-18F-F-A-85380是氟-18標記的A-85380的氟類似物，A-85380是由雅培公司開發的一系列3-吡啶基醚的先導化合物［17］（圖4）。這個系列不僅對神經元nAChRs亞型有不同的作用，而且具有良好的安全性。2-18F-F-A-85380的結構特征保留了地棘蛙素（一種天然化合物，從厄瓜多爾毒蛙的皮膚中分離出來，也是一種非常有效的高親和力nAChRs激動劑）的高效性，并賦予了其不具備的亞型選擇性。

2-18F-F-A-85380是最早報道的放射性配體的例子之一，該配體通過親核雜芳族的放射氟化反應引入氟-18［18］。有研究通過兩個放射化學步驟合成2-18F-F-A-85380，首先由N-Boc保護的三甲胺前體，使用K-18F-FK222在二甲亞砜中145 ℃加熱2 min（或微波活化，100 W加熱1 min），用氟-18進行親核雜芳族取代，然后使用三氟乙酸除去N-Boc保護基團［19-20］。通常可在50～55 min內獲得放射化學純度＞99%、放射性比活度為111～185 GBq/μmol的2-18F-F-A-85380。相對于最初的18F-氟化物，衰變校正后的放射化學產率為68%～72%；后續通過用SepPak?柱純化方法代替最終的高效液相色譜柱純化，使總合成時間縮短至僅35 min［21-22］。

近些年，2-18F-F-A-85380 已被應用于心血管成像［9］。一項初步研究結果顯示了使用2-18F-F-A-85380對心臟nAChRs進行成像的可行性，在健康志愿者和神經退行性疾病患者的全身PET掃描中顯示了良好的靶本底比值，與肺相比，心臟的示蹤劑攝取至少高3倍［8］。但這些研究沒有關于患者和對照組之間差異的報道，沒有嘗試動力學建模，因此不排除通過改進的注射方案和動力學建模來識別受體密度和配體親和力差異的可能性。

3 毒蕈堿類心臟副交感神經示蹤劑

3.1 (R，S)-N-11C-甲基-二苯乙醇酸-3-奎寧環酯

(R，S)-N-11C-甲基-二苯乙醇酸-3-奎寧環酯(11CMQNB)是一種親水性、高度特異性、非代謝性和非選擇性的毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑，已在臨床上用于心臟副交感神經系統PET成像［23］。11C-MQNB用短壽命正電子核素11C（T1/2=20.38 min）標記，源自二苯乙醇酸-3-奎寧環酯，其結構與譫妄藥物阿托品和東莨菪堿有關（圖5）。11C-MQNB對心室mAChRs無創定量的潛力已經在狗［24］以及人類［25-26］中得到驗證。

11C-MQNB的制備是通過11C甲基化反應實現的。有研究［27］在既往Mazière等［28］的基礎上進行改進，使得衰變校正產率從23%增加到49%。最近有學者對11CMQNB的制備提出了進一步的優化，包括使用SepPak?柱純化取代最終的高效液相色譜柱純化以及使用捕獲溶劑等方法［29］。

有研究指出在已知與心臟自主神經系統平衡改變有關的疾病中，使用11C-MQNB的多次注射方案可評估心肌毒蕈堿型受體的密度和親和力［6,26］。有學者采用改良的兩次注射方案，通過11C-MQNB PET成像對心肌梗死后患者的mAChRs密度進行了評估，與健康對照組相比，遠端和邊緣區的mAChRs密度明顯上調，而梗塞區的mAChRs密度沒有明顯降低［30］。這些研究表明，心肌梗死患者的mAChRs密度上調使交感神經對心臟電生理的異質性作用減弱從而導致心律失常，但心肌梗死后心臟副交感神經調節障礙是否與心臟mAChRs增加有關需要進一步研究。有學者在20例特發性擴張型心肌病引起的充血性心力衰竭患者（平均左心室射血分數22%±9%）中，使用11C-MQNB進行無創評估mAChRs的密度和親和力，并與12名正常受試者的值進行比較，結果證明充血性心力衰竭與心肌毒蕈堿型受體的上調有關［7］。

3.2 4-18F-氟代芐基-右芐替米特

右芐替米特被發現于20世紀60年代，在藥理活性劑量下，是一種具有高效、非亞型選擇性的毒蕈堿受體拮抗劑。20世紀90年代初，已有學者研制出4-18F-氟代芐基-右芐替米特（4-18F-FDEⅩ）（圖6），并在嚙齒動物身上進行了測試，取得了良好的結果［31］。4-18F-FDEⅩ采用放射化學產率較高的烷基化方法制備，用18F-氟芐基鹵化物對(S)-去甲右芐替米特進行烷基化，合成時間約為2.5 h，放射化學產率為10%～12%，比活度大于600 mCi/μmol，放射化學純度大于95%。

4-18F-FDEⅩ是第一個用于人類的氟-18標記的非亞型選擇性mAChRs示蹤劑。有學者指出，與碳-11標記的示蹤劑相比，氟-18標記的mAChRs PET示蹤劑在研究大患者群體和臨床應用方面具有更高的效率和更大的成本優勢；由于其放射性半衰期幾乎為2 h，而碳-11為20 min，所以氟-18標記的示蹤劑允許更廣泛的分布和批量生產［32］。

有研究證明了心肌對示蹤劑4-18F-FDEⅩ的良好攝取，其清除速度比大腦快得多，在100 min時幾乎沒有滯留，但比肺和血液的清除慢［11］，這些結果表明4-18FFDEⅩ可用于評估心臟副交感神經；并且4-18F-FDEⅩPET顯像的有效劑量＜5 mSv，非常適合于人類研究和臨床應用。

4 總結與展望

心臟副交感神經成像使我們對病理生理過程產生了新的認識，但在心肌壁較薄的心房，副交感神經系統中神經末梢和受體的分布比心室更密集，再加上乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的快速降解，使得心臟副交感神經成像比心臟交感神經成像更具挑戰性，其顯像劑的研發相對于交感神經顯像劑更難［9］。盡管目前已經成功研發了幾種具有應用前景的心臟副交感神經正電子顯像劑，并且乙酰膽堿酯酶類、煙堿類和毒蕈堿類三種作用方式的顯像劑均已涵蓋，但這些顯像劑還缺乏足夠的動物和人體研究，臨床應用的適用范圍還在探索之中，未來有望用于評估和管理心血管疾病。