膽道閉鎖兒童肝移植術后感染的危險因素分析*

見海超，崔向麗，黃貴民，石曉旭，曹鑫

(1.首都醫科大學藥學院，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050；3.首都兒科研究所附屬兒童醫院藥學部，北京 100020；4.首都兒科研究所兒童大數據中心，北京 100020)

肝移植手術是目前治療終末期肝病的有效方法之一，隨著手術技術及免疫抑制方案的改進，受者及移植物的生存率有很大的提高[1]。膽道閉鎖是兒童肝臟移植的主要適應證，約占我國兒童肝移植的70%，大部分膽道閉鎖患兒行肝移植手術時年齡小，術后感染風險高[2]。術前營養狀態是肝移植手術預后的重要影響因素，營養狀態差的患兒肝移植術后感染和切口愈合不良的發生概率顯著增加，術后感染是肝移植最常見的并發癥和死亡原因。分析膽道閉鎖患兒肝移植術后感染的相關危險因素，對早期預防和治療，降低感染發生率意義較大。筆者在本研究回顧性分析42例膽道閉鎖患兒肝移植圍手術期的臨床資料，探索其肝移植術后感染特點及相關危險因素。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2020年7—12月于首都醫科大學附屬友誼醫院肝移植中心進行肝移植手術治療的膽汁淤積性肝病患兒肝移植病例。納入標準：①年齡≤8歲；②診斷為膽道閉鎖；③已經行葛西手術進行肝移植手術；④首次進行肝移植手術。排除標準：①肝移植術后復診；②術前有感染患兒；③臨床資料不全。

1.2基本資料 患兒一般資料包括性別、移植時體質量、移植時月齡。受者術前資料包括：手術時年齡≤8歲、術前手術史、術前患兒營養狀態評分、上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)、肱三頭肌皮褶厚度(thickness of triceps skinfold，TSF)、前白蛋白、白蛋白、總蛋白、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、骨鈣素、25-OH-維生素D(25-OH-vitD)、血鈣、血磷、血鎂、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、體溫；受者術后資料包括：住院時間、前白蛋白、白蛋白、總蛋白、血紅蛋白、骨鈣素、25-OH-vitD、血鈣、血磷、血鎂、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、降鈣素原、中性粒細胞、白細胞、淋巴細胞、體溫、術后聯合應用他克莫司、甲潑尼龍(商品名：美卓樂)、嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉)、伏立康唑抗排異、術后他克莫司藥物谷濃度超過目標濃度的概率。

1.3手術方式及術后免疫抑制方案 術后根據受者年齡及病情等個體化給予他克莫司(FK506)/環孢素(CSA)+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素三聯免疫抑制方案抗排異治療，并定期檢測血液他克莫司藥物峰、谷濃度，術后14 d內維持藥物濃度在8～12 ng·mL-1，>12 ng·mL-1則定義為他克莫司藥物谷濃度超過目標濃度，并統計肝移植后2周內藥物濃度的最高值、最低值、平均值，把他克莫司濃度按1～7.9，8～11.9，12～20 ng·mL-1分為三組，以便后期統計分析。

1.4術后感染和相關危險因素分析 對肝移植術后2周內細菌感染結果分析，感染判斷金標準為細菌培養結果陽性。對感染部位、致病菌及發生時間等進行分析，并分析感染相關危險因素。

2 結果

2.1一般資料和營養狀態評估 共納入患兒42例，男、女各21例，中位年齡17.25個月(4～84 個月)。根據營養狀態和生長發育風險篩查工具(screening tool for risk on nutritional status and growth，STRONG-kids[3])評分，中風險組13例，高風險組29例。手術預防用抗感染方案：注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉(商品名：舒普深)15 mg·kg-1，q12h，預防療程5～7 d。

2.2術前營養狀態狀況 術前營養風險評估，中風險13例(30.95%)，營養風險評分為3.00±0.00；高風險29例(69.05%)，營養風險評分為4.08±0.29。中風險組與高風險組一般資料比較，性別(男/女)、移植時月齡、上臂肌圍、移植時體質量、體質量指數、總蛋白、前白蛋白、白蛋白差異無統計學意義，但高風險組患兒BMI、皮褶厚度及年齡別體質量Z評分(WAZ)顯著低于中風險組(P<0.05)、營養狀況不良更嚴重。

2.3術后2周內免疫抑制方案 術后2周內他克莫司聯合甲潑尼龍抗排異感染組概率(21.43%)明顯高于術后他克莫司聯合嗎替麥考酚酯膠囊抗排異感染組概率(2.38%)，見表1。

2.4感染組與非感染組比較 感染組與非感染組的一般資料比較，術前白細胞、術前中性粒細胞百分比、術后低密度脂蛋白、術后膽固醇，兩組差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.5感染病例細菌培養及藥敏情況 感染發生的中位時間是3.00 d(2.00～4.25 d)。 10例細菌培養陽性，包括血培養5例，引流液培養3例，痰培養2例。其中革蘭陽性菌5例，革蘭陰性菌5例。經過抗感染治療7～14 d后感染全部控制，見表3。

表1 兩組患兒術后聯合抗排異情況

2.6危險因素單因素Logistics回歸分析 將以上有統計學意義的7個因素作為自變量，術后是否感染作為應變量進行單因素Logistics回歸分析。結果顯示，術前白細胞，術后低密度脂蛋白、術后膽固醇與術后感染有顯著相關性，見表4。

3 討論

感染是肝移植術后最為常見的并發癥和死亡原因，據國內外相關文獻報道，兒童肝移植術后感染率可達27%～56%[4-7]。本研究中膽道閉鎖患兒移植術后的感染率為23.80%，略低于上述報道，分析其原因可能是：①樣本量過少在不同程度上影響研究結果；②術前營養不良患兒手術后營養狀態更差，手術感染率更高；③由于術后患兒的臨床監測較為密切，從而提高感染的陽性檢出率。移植術后早期，本研究中的感染發生率與GUPTA等[8]研究結果一致，這是由于移植術后早期大劑量免疫抑制劑的應用使機體處于較強的免疫抑制狀態，從而增加術后早期感染的風險。因此分析肝移植術后患兒感染的危險因素，并對早期營養風險狀態評級預防和治療對于保證兒童肝移植受者術后的長期生存是十分有必要的[9]。

本研究10例感染主要為肺部感染，細菌培養及藥敏試驗顯示革蘭陽性菌對青霉素類、氨基苷類、喹諾酮類、大環內酯類等抗菌藥物均有較高耐藥性，其中糞腸球菌的耐藥性最為顯著，與革蘭陽性菌的耐藥相近趨勢比較，革蘭陰性菌則是根據菌種的不同，呈現耐藥的菌種個體化差異，除銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌，大部分革蘭陰性桿菌均對碳青霉烯類表現敏感，而對氨基苷類、β-內酰胺類等抗菌藥則有較高的耐藥性。本研究發現膽道閉鎖兒童術前由于攝入營養不足導致營養風險高，也是感染的主要危險因素。術前應該評估患兒營養狀態并給予營養支持，如本文顯示膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、白蛋白等都代表患兒營養狀況，前白蛋白能早期反映肝臟的合成功能，即使白蛋白水平正常，患兒也可能仍處于負氮平衡，營養狀態差感染率升高。

已有研究表明，移植術后激素水平[10]、術后感染的發生率與他克莫司藥物谷濃度過高緊密相連[11]。在本研究中同樣顯示術后他克莫司藥物谷濃度多次高于目標濃度增加了感染風險概率，一是主要因為他克莫司-鈣調磷酸酶抑制劑類藥物同時作用于T淋巴細胞抑制細胞免疫及B淋巴細胞抑制體液免疫，二是他克莫司使特異性細胞毒性T淋巴細胞活性降低，導致病毒感染率增加[12]，三是在對移植術后患兒的臨床管理中，應密切監測藥物濃度并保持目標濃度內，個體化應用免疫抑制藥物的劑量，對于降低術后感染風險至關重要。同時在腎移植受者中霉酚酸酯類藥物-嗎替麥考酚酯的使用可以降低術后感染的風險[13]。但在本研究中，單因素分析顯示兒童肝移植受者術后聯合使用霉酚酸酯類藥物-嗎替麥考酚酯抗排異可能降低病毒的感染風險，但在多因素分析中并未發現明顯關聯性存在。

表2 感染組與非感染組患兒一般資料的比較

表3 細菌對常見抗菌藥物耐藥比較

綜上所述，由于肝移植術后排斥反應的發生、免疫抑制劑過多應用，他克莫司藥物谷濃度多次超過目標濃度，使得肝移植術后患兒更易感染。因此，對術前營養不良的患兒進行營養狀態干預，并進行營養風險分級，對分級較高的患兒應給予適當的藥物預防感染。同時本研究為回顧性隊列研究，而且樣本量較小，缺少前瞻性的干預研究，有待更進一步深入的研究。

表4 危險因素的Logistic回歸分析