注射用奈達鉑致阿-斯綜合征1例

吳野，張錦文，李志勤

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，79歲。無明顯誘因下出現進食困難，無惡心嘔吐、頭暈頭痛等癥狀，2021年6月14日外院胃鏡顯示距離門齒24～30 cm處可見后壁一不規則隆起，胸腹部CT可見食管中段管壁增厚，管腔狹窄，懷疑食管癌，后病理活檢提示為食道鱗癌。患者為求進一步治療至我院，于2021年6月18日以“食管惡性腫瘤”入院。起病以來，患者精神、睡眠、食欲可，大小便正常，體力、體質量無明顯下降。患者既往有高血壓，否認糖尿病史，否認肝炎、結核、血吸蟲病史，否認手術外傷輸血史，否認藥物及食物過敏史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，呼吸20 次·min-1，脈搏80次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，皮膚、鞏膜無黃染，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，頸軟，咽部無充血，雙側扁桃體及淺表淋巴結無及腫大，氣管居中，呼吸平穩，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心前區無隆起，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，腹平軟，未觸及腫塊、無壓痛及反跳痛，無腹壁靜脈曲張，雙下肢無水腫，病理反射未引出，Karnofsky(KPS)評分80。輔助檢查：2021年6月19日十二通道常規心電圖提示：①竇性心律；②T波低平、倒置。2021年6月20日心臟彩超提示：①左房擴大；②三尖瓣中度關閉不全；③肺動脈壓力稍增高；④房間隔局限性膨出。

患者于2021年6月20日開始化學治療(化療)，為紫杉醇與順鉑聯合化療方案，6月20—22日每日一次靜滴注射用紫杉醇(白蛋白結合型)(商品名：艾越)100 mg，2021年6月23—25日每日一次靜脈滴注注射用奈達鉑(商品名：捷佰舒，南京先聲東元制藥有限公司，規格：每支10 mg，批號：11-201003)27 mg，在化療期間同步給予升白細胞、補鉀、營養支持等對癥治療。患者于2021年6月25日完成奈達鉑化療后，在衛生間突然暈倒并伴有小便失禁，當時床邊心電圖示：心房顫動伴快心室率，部分伴室內差異性傳導；ST-T改變，初步判斷為阿-斯綜合征發作。立即給予吸氧及心電監護，急查電解質和血常規示：鉀2.58 mmol· L-1，氯97.7 mmol· L-1，鈣2.05 mmol· L-1，磷0.80 mmol· L-1，白細胞計數1.15×109· L-1，中性粒細胞0.82×109· L-1，淋巴細胞0.27×109· L-1，單核細胞0.02×109· L-1，紅細胞計數3.11×1012·L-1，血紅蛋白97.0 g· L-1，血小板計數 105.0×109· L-1。患者短暫喪失意識后恢復，給予靜脈滴注極化液(胰島素注射液+10%氯化鉀注射液+25%硫酸鎂注射液+10%葡萄糖注射液)保護心肌、改善竇房和房室傳導，靜脈滴注氯化鉀注射液、口服氯化鉀口服溶液補鉀，一段時間后患者情況有所改善，心率呈間斷增快，給予24 h動態心電圖和心率變異性分析檢查，結果顯示：① 陣發性心房顫動；②房性期前收縮，部分房早未下傳，部分房早伴室內差異性傳導；③室性期前收縮；④ST-T異常改變；⑤心率變異性分析，全程R-R間期的標準差(standard diviation of NN intervals，SDNN)：170 ms，每5 min正常R-R間期平均值的標準差(standard deviation of the average R-R intervals calculated every five minutes，SDANN)：149 ms。患者全天檢查過程中未發生不適癥狀，心內科醫生根據檢查結果建議口服胺碘酮，每次0.2 g，一日一次。患者2021年6月26日后未再暈倒，也未出現其他不適癥狀，期間給予升白細胞、補鉀、營養支持等對癥治療，血鉀及白細胞逐漸好轉，于2021年7月1日出院。隨后患者于2021年7月21日入院行第二周期化療，化療方案同前，期間出現Ⅳ度骨髓抑制伴發熱、口腔潰瘍，故停止化療，于2021年8月9日出院，住院期間未再發生阿-斯綜合征。

2 討論

采用Naranjo藥物不良反應評估量表[1]對本病例中奈達鉑引起阿-斯綜合征進行關聯性評分，評分為3分，結論為“可能”。

阿-斯綜合征又稱為心源性腦缺血綜合征，是指突然發作的緩慢性或快速性心律失常，使心排出量突然減少，導致患者出現嚴重腦缺血，其臨床表現為突然發作性暈厥，輕者眩暈或輕度意識喪失，重者意識完全喪失，可伴有抽搐、面色蒼白和大小便失禁。阿-斯綜合征發作時可伴有心動過緩或心動過速、心臟停搏和血壓下降等癥狀，心電圖檢查時有異常改變[2]。若不能及時診斷和治療，可能會發生猝死。

目前國內關于奈達鉑不良反應報道多為骨髓抑制、消化道反應、肝腎毒性等，有關該藥引起阿-斯綜合征報道僅有2例[3-4]。國外關于奈達鉑引起阿-斯綜合征的報道，僅說明書中提到，在國外臨床試驗中有1例因發生阿-斯綜合征導致死亡。

藥物引起阿-斯綜合征主要有以下幾類情況：①抗心律失常藥的藥理作用增強或蓄積中毒以及不合理聯合用藥導致阿-斯綜合征；②抗精神病藥和三環類抗抑郁藥可能會導致嚴重心律失常，引起阿-斯綜合征；③一些抗寄生蟲藥物、抗腫瘤藥和中藥具有心臟毒性，對心肌有抑制作用引起心律失常、傳導紊亂誘發阿-斯綜合征；④作用于自主神經系統的藥物引起或加重竇性心動過緩、傳導阻滯而發生阿-斯綜合征[5]。除藥物因素外，低血鉀、飽餐、用力排便以及心理問題也是阿-斯綜合征的誘發因素[6]。對于奈達鉑致阿-斯綜合征發生的原因尚不明確，其說明書中懷疑應用奈達鉑引起的食欲不振、貧血是阿-斯綜合征的誘因。本次報道的患者化療前就存在心律失常的癥狀，具有發生阿-斯綜合征的高危因素。筆者懷疑化療期間患者血鉀過低是誘發心律失常加重進而導致阿-斯綜合征的原因。而造成患者血鉀過低的因素有很多，首先奈達鉑說明書中描述過藥物本身可能會引起患者鈉、鉀、氯等電解質代謝的異常；其次該患者食道狹窄導致其每日進食量較少，從食物中攝入的鉀不足；最后奈達鉑引起患者惡心嘔吐等胃腸道不良反應，不僅影響患者的電解質代謝，也導致氯化鉀緩釋片和氯化鉀口服溶液的補鉀效果不佳。但根據已有報道[3-4]，患者是在輸注奈達鉑約10 min時出現心律失常、頭暈等癥狀，不排除奈達鉑本身能導致患者心律失常進而發生阿-斯綜合征的可能性。對于阿-斯綜合征的治療，可通過藥物復律、電復律、心肺復蘇等方式快速恢復患者循環機能，恢復有效供血的心跳節律，同時去除低血鉀、心理問題等誘發因素，并針對基礎心臟疾病進行治療，防止患者再次出現心律失常。治療及時、心率控制較好的患者通常預后良好，極少復發。

綜上所述，奈達鉑致阿-斯綜合征的原因尚不明確，仍需要收集更多病例去分析。通過分析本病例和查閱相關文獻，建議臨床醫護人員在奈達鉑使用過程中應注意以下幾點：①在用藥期間加強床旁巡視，及早發現問題并及時對癥處理是減輕不良反應事件對患者病情影響的關鍵，對于心律失常的患者，可視情況給予心電監護；②在使用奈達鉑過程中要注意血鉀的檢測，特別是合并使用利尿劑、甘草類藥物的患者，低血鉀可能會導致室速室顫而引發阿-斯綜合征；③對于血鉀偏低患者要積極補鉀，能夠口服的患者可以口服氯化鉀溶液和其他補鉀的藥物，并鼓勵患者多進食含鉀豐富的食物，如香蕉、番茄等，而胃腸道不良反應嚴重，經常嘔吐的患者，口服藥物的效果會大打折扣，這樣的患者建議通過靜脈通道直接補鉀；④治療過程中需要嚴格控制滴注時間和滴注速度，滴速過快也可能是引起阿-斯綜合征的原因之一，可將前10 min滴速控制在約每分鐘10 滴，觀察患者無明顯不適后，再將滴速提高[7]。