1例壞死性小腸結腸炎Ⅰb期新生兒營養支持與藥學監護*

黃玲玲，商永光

(1.中國科學院合肥腫瘤醫院藥學中心，合肥 230031；2.中日友好醫院藥學部，北京 100029)

壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)臨床癥狀通常非常離散，從局部腸道癥狀(嘔吐、腹脹、腹瀉、便血)到，腹部X線檢查以腸壁囊性積氣為特征。足月新生兒NEC通常與其病理狀況有關，如呼吸功能不全、敗血癥、低血糖、嚴重宮內生長遲緩、低血糖等[1]。另外，不恰當的喂養使胃腸道菌群紊亂也是新生兒NEC的危險因素[2]。目前，臨床根據改良的Bell分期標準，將NEC按照疾病嚴重程度分為Ⅲ期(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb)[3]。NECⅠ期和大多數Ⅱ期予內科治療即可，NECⅡ期重癥病例和Ⅲ期需要通過手術介入治療。NECⅠ期時胃腸道完整性和功能受到損害，除胃腸減壓、抗炎等內科治療外，合理的營養支持在NEC治療中也很關鍵。筆者在本文通過介紹1例NECⅠb期新生兒個體化營養支持方案并進行藥學監護，以期為該類病例營養支持合理應用提供用藥參考。

1 病例概況

患兒，女，出生后20 h，第一胎第一產(G1P1)，胎齡40周，順產娩出，出生體質量3070 g，出生后無窒息，1，5，10 min Apgar評分均為10分，羊水Ⅰ度，臍帶繞頸2周，胎盤未見異常。臍帶螺旋密集，密集指數0.5。出生后納奶差，伴嘔吐，予洗胃后未見好轉，排便3次，2次為墨綠色胎便，末次為黃色糊狀便，小便已排。出生后無呻吟，偶有吐沫，氣促、發紺、肢體抖動、凝視，哭聲尖直，三凹征陰性。生后19 h測經皮膽紅素63 mg·L-1。入院診斷：“新生兒嘔吐原因待查、新生兒高膽紅素血癥”。

2 主要治療經過與藥學監護

患兒入院后偶有嘔吐，嘔吐物為白色黏液，無血絲。排黃綠色便1次，便中可見少許紅色黏液。2020年10月23日，入院第2天血常規：白細胞計數(WBC)15.15×109·L-1，嗜中性粒細胞絕對數(NEUT)10.24×109·L-1，淋巴細胞絕對數(L)3.42×109·L-1，血紅蛋白(HGB)164 g·L-1，血小板計數(PLT)208×109·L-1，C反應蛋白(CRP)6.27 mg·L-1。生化指標：總膽紅素(T-BiL)134.2 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)7.91 μmol·L-1，白蛋白(ALB)42.6 g·L-1，前白蛋白(Pre-Alb)92.46 mg·L-1，磷(P)1.79 mmol·L-1。大小便常規：白細胞 15·HPF-1，紅細胞 15·HPF-1，隱血(免疫法)陽性，隱血(化學法)陽性。胸腹聯合片(臥位)示：腸管擴張，未見明確階梯樣氣液平面，考慮梗阻可能。臨床診斷：①新生兒嘔吐，不全腸梗阻，NECⅠb期；②消化道出血；③新生兒高膽紅素血癥。為預防嚴重NEC發生，予禁食、胃腸減壓、抗感染、腸外營養(PN)支持、退黃治療。PN外周靜脈泵入、患兒住院期間腸內腸外營養熱量攝入情況及具體支持方案變化見表1。2020年10月25日，胃腸減壓引流出少量淡黃色胃液，全天約10.5 mL，為黃色黏液。患兒體質量3.06 kg，血常規：WBC 11.06×109·L-1，NEUT 6.98×109·L-1，降鈣素原(PCT)0.83 ng·mL-1，CRP(-)。2020年10月26日，腹部超聲：腹腔腸管明顯積氣，未見明顯氣液平面，腸間隙無增寬。2020年10月27日，回抽胃液偶見咖啡渣樣物質，加用凝血酶凍干粉鼻飼，每次250 U，bid。PN中添加甘油磷酸鈉注射液2.9 mL(含磷2.9 mmol)。

2020年10月29日，胃腸減壓出液體6 mL，伴少許咖啡渣樣物質。消化道出血未見好轉，加用奧美拉唑靜脈滴注，一次1.5 mg，qd；矛頭蝮蛇血凝酶，靜脈推注，一次0.5 U，qd。當日患兒體質量3.20 kg，體質量維持增長趨勢。血常規：WBC 10.60×109·L-1，PCT、CRP無異常。生化指標：T-BiL 102.43 U·L-1，D-BiL 7.66 U·L-1，ALB 30.4 U·L-1，Pre-Alb 94.6 mg·L-1，鎂(Mg)0.60 mmol·L-1。新增“低鎂血癥”診斷。PN中添加硫酸鎂注射液0.3 g(含鎂1.2 mmol)。

2020年10月30日，胃腸減壓回抽胃液未見咖啡樣物質。5%葡萄糖注射液3 mL，q3h，胃管泵入(3 mL·h-1)，無潴留，無腹脹。計劃深度水解蛋白奶1：1稀釋3 mL，q3h，胃管泵入(3 mL·h-1)，過度至深度水解蛋白奶經口喂養，同時PN支持。2020年11月2日，深度水解蛋白奶經口喂養，吸吮有力，無嗆吐，無潴留，無腹脹。體質量維持在3.17 kg，體溫正常，小便可，大便稀糊狀伴少許水。血常規：WBC 11.76×109·L-1，PCT、CRP無異常。生化：ALB 36.1 g·L-1，Pre-Alb 117.7 mg·L-1，T-BiL 38.73 U·L-1，D-BiL 7.82 U·L-1，三酰甘油(TG )2.84 mmol·L-1，Mg 0.78 mmol·L-1，P 2.32 mmol·L-1。口服枯草桿菌二聯活菌，每次1 g，qd；深度水解蛋白奶15 mL，q3h，經口喂養；同時腸外營養補充營養。生化指標檢測TG偏高，但全合一營養(TNA)液中脂肪乳1.5 g·kg-1·d-1，脂肪與碳水供能占比 27：73，脂肪乳用量未超量，臨床藥師建議停止輸注脂肪乳5～6 h后復測TG水平。

2020年11月6日，患兒納奶量每次50 mL，q3h，經口喂養，無嘔吐，大小便可，大便為黃色糊樣便。體質量增至3.26 kg，較入院時增長14%。血常規未見異常，生化指標：T-BiL 17.28 U·L-1，D-BiL 5.51 U·L-1，TG 1.22 mmol·L-1。

3 討論

3.1PN支持策略

3.1.1PN支持時機 目前，臨床對于NEC患兒營養支持策略主要是參考CSPEN《中國新生兒營養支持臨床應用指南》(2013)[4]、ESPGHAN/ESPEN/ESPR《兒童腸外營養指南》(2018)[5]、《新生兒壞死性小腸結腸炎臨床診療指南》[6]等指南。NEC是新生兒PN支持的絕對適應證，PN支持通常需要維持10～14 d。雖然PN支持有導管相關和代謝相關并發癥風險，但NEC風險的患兒胃腸道受損，腸內喂養是禁忌，不得不采用PN。隨著臨床營養技術的發展，PN支持的導管相關并發癥明顯較少，代謝相關并發癥也較罕見。PN支持能維持和重建正常的營養狀態，同時避免營養相關并發癥，所以NEC患兒早期PN支持及其管理很關鍵。

表1 患兒住院期間營養支持方案

新生兒營養貯備有限，只能耐受饑餓或半饑餓1～3 d，國內外指南均推薦PN支持需要更早的啟動。關于PN“盡早”的準確時間點，《中國新生兒營養支持臨床應用指南》中PN啟動時間是出生后第1天[4]，NICE《新生兒腸外營養》中是“當確定有應用PN適應證時，應盡早啟動PN支持，最遲8 h內”[7]。臨床指南推薦PN啟動時間也是基于臨床醫生的診斷，所以及早識別新生兒胃腸道功能及腸內營養(EN)禁忌證，是盡早啟動PN的關鍵。該患兒在生后第1天內入院，第2天完善相關檢查，識別EN禁忌證后，臨床藥師建議“盡早”啟動PN支持，即生后第2天開啟腸外營養支持。

3.1.2PN藥學監護 NEC Ib期臨床治療策略是禁食聯合抗感染治療7～14 d，患兒PN輸注途徑選擇外周靜脈，主要基于以下原因：①與中心靜脈相比，外周靜脈置管途徑簡單易操作，利于“盡早”啟動PN；②患兒腸外營養支持時間短，估計約7 d。PN經外周靜脈輸注過程中要關注輸注速度、液體滲透壓等PN參數，所以臨床藥師在患兒治療過程中監測TNA滲透壓，患兒全程TNA治療過程中理論滲透壓維持在600～900 mOsm·L-1。嬰兒的葡萄糖利用率6～8 mg·kg-1·min-1，所以新生兒一般開始糖速為4～8 mg·kg-1·min-1，按速度1～2 mg·kg-1·min-1逐漸增加，最大劑量11～14 mg·kg-1·min-1，PN時建議血糖<8 mmol·L-1[8-9]。臨床藥師根據患兒PN末梢血糖測定結果，調整初始TNA輸注糖速為7.5 mg·kg-1·min-1。TNA輸注過程中未發生導管和代謝相關的并發癥。

靜脈用脂肪乳常見的不良反應是脂肪超載綜合征，主要表現為高三酰甘油血癥、發熱、黃疸和淤傷[10]。患兒入院診斷“高膽紅素血癥”，腸外營養底物仍然選用脂肪乳，基于以下原因：首先，新生兒高膽紅素血癥主要干預方法為促進腸內喂養、光療和換血[11]。患兒因自身疾病無法開啟腸內喂養，且膽紅素水平未達到換血的嚴重程度，所以住院期間一直采用藍光治療降膽紅素。其次，脂肪乳不僅是腸外營養重要的能源物質，而且是機體必需脂肪酸的重要來源。所以在黃疸疾病積極治療的基礎上，筆者仍然選用高能量密度的脂肪乳作為腸外營養的能量底物，但初始脂肪乳使用較低劑量(0.5 g·kg-1·d-1)，4 d后才逐漸增加到2 g·kg-1·d-1。腸外營養支持過程中，患兒膽紅素水平逐漸下降，也未出現上述脂肪超載綜合征。營養支持期間出現一次TG達到2.84 mmol·L-1，膽紅素水平較前顯著下降，TG復測后恢復正常(1.22 mmol·L-1)。綜上所述，黃疸不是脂肪乳應用的絕對禁忌證，但臨床應用過程中要監測脂肪乳用藥安全性。

本次患兒PN輸注因預估輸注時間短、患兒置管存在難度，選擇外周靜脈途徑輸注PN。患兒治療期間雖然使用抗感染藥物，但主要是NEC疾病本身治療需求、非預防PN導管相關感染。在PN輸注期間，患兒靜脈滴注抗感染藥物先后有頭孢哌酮鈉/舒巴坦、奧美拉唑和氨芐西林鈉/舒巴坦，為預防上述藥物與PN中營養素發生血管內或導管內相互作用，輸注完上述藥物后，予0.9%氯化鈉注射液靜脈沖管，再繼續輸注PN。

3.2NEC重啟喂養策略

3.2.1重啟喂養時間 目前關于NEC患兒腸道喂養重啟研究比較少，所以對于NEC患兒腸道喂養重啟時間尚無統一定論。傳統觀念認為，NEC患兒重啟腸道喂養之前應禁食觀察約10 d，甚至更長至3周，導致不同醫療機構和醫生之間禁食時間標準差異很大。NEC禁食時間延長會導致PN支持時間延長，有人認為長時間應用PN存在一定風險，有研究顯示禁食<7 d，啟動腸道喂養可能會使NEC患兒獲益，包括降低導管相關性感染、NEC后腸道結構狹窄風險，縮短全腸內喂養到達時間和住院時間[12]。上述研究結論是基于早產兒(<37周)或低出生體質量兒(體質量<2000 g)的小樣本隨機對照試驗研究獲得的，對于NEC高危的足月兒腸道喂養重啟時間研究較少。本次患兒為預防更嚴重NEC發生，腸道喂養在胃腸減壓禁食8 d后重啟，讓患兒胃腸道充分休整。禁食過程中胃腸減壓、影像評估腸道情況，確定重啟喂養的安全性。

3.2.2喂養量 NEC患兒重啟喂養成功后，合適的喂養速度也是預防NEC復發的措施。《新生兒壞死性小腸結腸炎臨床診療指南(2020)》推薦的起始喂養量<20 mL·kg-1·d-1，根據患兒情況，可按照10～20 mL·kg-1·d-1的速度增加喂養量[6]。本次患兒起始喂養量是24 mL·d-1，以16，40，104 mL·d-1梯度速度增加喂養量。喂養過程中，患兒曾出現少量水樣稀便，予枯草桿菌口服處理后，大小便恢復正常。在臨床上，一旦患兒臨床情況穩定后，30 mL·kg-1·d-1的喂養增速也是安全的[13]。增加喂養量的目的是盡快實現足量喂養，減少PN應用時間，起始過快推進足量喂養臨床獲益不是很明顯[14]，所以在臨床實際應用過程中應根據患兒具體臨床情況調整喂養量增加速度。

3.3.3喂養成分 母乳一直被認為是預防NEC的最佳喂養成分，配方奶粉喂養NEC的發生率高6～8倍，母乳的具體保護機制還在研究中。母乳的滲透壓約為300 mOsm·L-1，市售的配方奶粉滲透壓約<450 mOsm·L-1[15]。基于20世紀70年代的少量小規模研究，高滲配方(>350 mOsm·L-1)被認為與NEC發展的風險增加有關，這可能與高滲配方損傷腸粘膜原因有關。基礎研究表明，高滲配方與等滲配方對腸內膜損傷、炎性反應和NEC發生率無差異，但高滲配方奶粉可能存在胃排空延遲的不良反應[16]。因水解蛋白配方奶的分子小、滲透壓低，腸道吸收更好，較多臨床醫師在NEC患兒重啟喂養時選擇水解蛋白配方奶[17]。但是一項來自荷蘭的早期RCT研究結果表明，整蛋白標準配方奶和水解蛋白配方奶在腸道吸收方面差異無統計學意義，且整蛋白對于促進腸道代償更有效[16]。本次患兒腸道喂養重啟時，臨床藥師也將上述文獻證據與臨床醫生溝通，最后臨床醫生根據科室既往經驗選擇深度水解蛋白奶粉，重啟喂養過程順利，體質量穩定增長，胃腸道未出現腹脹、脹氣等不良反應。

營養支持是NEC高危新生兒臨床治療的關鍵步驟，合理的營養支持策略不僅可以預防NEC發生發展，還可以保證新生兒初期生長所需能量和營養。營養支持小組(nutrition support team，NST)是由醫生、護士、營養師、藥師共同組成的多學科團隊，為患者提供安全的營養支持。有研究顯示，藥師參與患者臨床營養支持后，患者營養狀態更好、住院時間縮短[19]。本文臨床藥師參與1例NEC Ib期新生兒營養支持過程，包括PN啟動時機、腸道喂養重啟時機及成分選擇，同時實施藥學監護，與醫生、護士組成多學科團隊，保證患兒營養支持治療的安全性和有效性。