多藥聯(lián)合治療嬰兒非結(jié)核分枝桿菌肺病2例

徐東，周秀云，黃永建

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，武漢 430030)

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌和田鼠分枝桿菌)和麻風(fēng)分枝桿菌外的所有分枝桿菌屬。NTM是一種條件致病菌，可引起淋巴結(jié)、皮膚軟組織、肺部等病變，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，針對(duì)NTM肺病的臨床研究主要是成人領(lǐng)域，兒童發(fā)病率低，治療經(jīng)驗(yàn)有限，罕有臨床研究報(bào)道。由于NTM的高耐藥性，常規(guī)抗結(jié)核藥物基本無(wú)效，臨床上沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的兒童藥物治療方案。特別是嬰兒，缺乏相關(guān)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及資料參考，存在療效不明確、潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，藥物選擇棘手等問(wèn)題。針對(duì)膿腫分枝桿菌，多種藥物治療方案在體外實(shí)驗(yàn)均顯示有良好的活性，但大多數(shù)在人類(lèi)感染中幾乎沒(méi)有效果。筆者在本文總結(jié)2例嬰兒NTM肺病的診治經(jīng)過(guò)及隨訪(fǎng)結(jié)果，為兒童特別是嬰兒NTM肺病的診治提供參考。

1 資料與方法

患兒1，男，2個(gè)月，因咳嗽7 d，于2020年9月21日入院，無(wú)發(fā)熱、流涕等其他癥狀。系孕34+1周早產(chǎn)出生，已接種卡介苗。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許痰鳴音，肝肋下1.5 cm。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.64×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比(NEU)47.7%，血紅蛋白(Hb)105 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)(PLT)734×109·L-1；C-反應(yīng)蛋白(CRP)23 mg·L-1；降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.06 ng·mL-1；胸部X線(xiàn)片示：雙肺多發(fā)性感染；生化未見(jiàn)明顯異常；免疫球蛋白基本正常；T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)陰性；血培養(yǎng)及多次痰培養(yǎng)及其他常規(guī)病原檢查均為陰性；痰涂片及抗酸染色均為陰性；胸部CT：右肺及左肺下葉感染性病變(圖1)；入院第6天查深部痰二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)：膿腫分枝桿菌(序列數(shù)179)；胸腔超聲：雙側(cè)少量胸腔積液。入院后給予抗感染(替考拉寧、哌拉西林/他唑巴坦等治療，病原明確后改靜脈用頭孢西丁30 mg·kg-1，q8h；利奈唑胺 10 mg·kg-1，q8h；口服阿奇霉素 10 mg·kg-1，qd)及對(duì)癥治療22 d，好轉(zhuǎn)出院后繼續(xù)口服利奈唑胺(10 mg·kg-1，q12h，下同，總療程8個(gè)月)及阿奇霉素(10 mg·kg-1，qd，用3 d停4 d，下同，治療至今)，定期于門(mén)診隨訪(fǎng)。2020年12月因“咳嗽加重”再次入院，無(wú)發(fā)熱。入院后復(fù)查肺部CT：右肺及左肺下葉感染性病變或肉芽腫性病變，右肺及左肺下葉部分膨脹不全；右側(cè)胸腔積液。胸腔穿刺提示胸腔積液淡黃色、略渾濁，李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性；胸腔積液培養(yǎng)、抗酸染色、NGS均為陰性。入院后給予抗感染(靜脈用阿米卡星15 mg·kg-1，qd；頭孢西丁皮試陽(yáng)性故改用亞胺培南/西司他丁15 mg·kg-1，q12h、利奈唑胺、口服阿奇霉素)及對(duì)癥治療11 d，好轉(zhuǎn)出院后繼續(xù)口服利奈唑胺、阿奇霉素及霧化吸入阿米卡星(200 mg，q12h)等治療，定期于門(mén)診隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)期間患兒除間斷咳嗽外，無(wú)明顯其他癥狀，監(jiān)測(cè)血生化未見(jiàn)明顯異常，血常規(guī)及CRP始終偏高，未完全恢復(fù)正常。2021年4月復(fù)查胸部CT：右肺及左肺下葉感染；右側(cè)胸腔及葉間裂積液。支氣管鏡下見(jiàn)右上葉尖段開(kāi)口痰栓壅塞，遠(yuǎn)端通氣不良；肺泡灌洗液NGS：膿腫分枝桿菌(序列數(shù)5)。住院給予抗感染(靜脈用頭孢西丁、阿米卡星，口服阿奇霉素)及對(duì)癥治療15 d，好轉(zhuǎn)出院后繼續(xù)口服阿奇霉素及霧化吸入阿米卡星治療1個(gè)月，癥狀及體征完全消失，期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化、CRP均正常，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)均處于正常范圍。2021年6月復(fù)查胸部CT提示雙肺散在感染，較治療前明顯好轉(zhuǎn)，見(jiàn)圖1。

1—2：治療前；3—4：治療后。

患兒2，系患兒1雙胞胎弟弟，已接種卡介苗，因“咳嗽4 d”與患兒1于2020年9月21日同一天住院。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許痰鳴音，肝肋下1.5 cm。血常規(guī)：WBC 11.48×109·L-1，NEU 41.5 %，Hb 95.0 g·L-1，PLT 622.0×109·L-1。CRP 1.2 mg·L-1；PCT <0.05 ng·mL-1；免疫球蛋白基本正常；生化未見(jiàn)明顯異常；常規(guī)病原學(xué)檢查均為陰性；T-SPOT陰性；胸部CT：雙肺感染(圖2)。入院后給予抗感染(哌拉西林/他唑巴坦、替考拉寧)等治療1周效果欠佳，行纖支鏡肺泡灌洗治療，肺泡灌洗液NGS檢查結(jié)果提示為膿腫分枝桿菌(序列數(shù)101)、戈登分枝桿菌(序列數(shù)7)、耶氏肺孢子菌(序列數(shù)5)。調(diào)整抗感染方案為靜脈用頭孢西丁、利奈唑胺及口服阿奇霉素(用法用量同患兒1)、復(fù)方磺胺甲唑(20 mg·kg-1，q12h，總療程2個(gè)月)等，繼續(xù)治療2周，好轉(zhuǎn)出院后繼續(xù)口服利奈唑胺、阿奇霉素及復(fù)方磺胺甲唑，定期于門(mén)診隨訪(fǎng)。2020年12月因仍有間斷咳嗽，與患兒1同時(shí)住院治療，入院后查血常規(guī)、CRP正常；一般病原學(xué)檢查均為陰性；復(fù)查肺部CT：右肺上葉及左肺下葉感染，范圍較前部分吸收好轉(zhuǎn)。給予抗感染(靜脈用頭孢西丁、阿米卡星及口服利奈唑胺、阿奇霉素)及對(duì)癥治療11 d好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服阿奇霉素及霧化阿米卡星治療，癥狀及體征完全消失，期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化、CRP均正常，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)均處于正常范圍。2021年4月，肺泡灌洗液NGS：未檢出膿腫分枝桿菌。2021年6月復(fù)查肺部CT：雙肺下葉少許感染，較前基本吸收(圖2)。

1—2：治療前；3—4：治療后。

2 討論

NTM根據(jù)生長(zhǎng)速度分為快速生長(zhǎng)型和緩慢生長(zhǎng)型，根據(jù)Runyon分類(lèi)法可分為四群，Ⅰ群：光產(chǎn)色菌；Ⅱ群：暗產(chǎn)色菌；Ⅲ群：不產(chǎn)色菌；Ⅳ群：快生長(zhǎng)菌[2]。

目前NTM感染在全球整體呈增多趨勢(shì)，發(fā)病率及主要亞型存在地區(qū)差異性[3-4]。兒童感染并不常見(jiàn)，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為(0.77～3.3)/10萬(wàn)[5-7]。印度1～10歲兒童主要亞型為鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌[8]。我國(guó)東部地區(qū)2004—2009年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NTM感染占可疑肺結(jié)核患者的1.6%，且比較穩(wěn)定[9]。最新的一項(xiàng)研究顯示，上海地區(qū)所有分枝桿菌陽(yáng)性患者中，NTM占比由2008年的3.0%升至2012年的8.5%，5年平均占比為5.9%，主要亞型為堪薩斯分枝桿菌(45.0%)、胞內(nèi)分枝桿菌(20.8%)、龜分枝桿菌/膿腫分枝桿菌(14.9%)[10]。本文2例病原即為膿腫分枝桿菌，為快速生長(zhǎng)菌。

NTM是一種條件致病菌，大部分是腐物寄生菌，存在于水、土壤、灰塵等自然環(huán)境中，可引發(fā)淋巴結(jié)炎、皮膚或軟組織感染、肺部病變、骨感染以及比較罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[11-13]。本文2例為NTM肺病，起病時(shí)僅2月齡，是目前筆者所見(jiàn)報(bào)道病例中年齡最小的，臨床表現(xiàn)為輕微咳嗽、嘔吐、稍氣促、食欲稍差等非特異性表現(xiàn)，例1有間斷低熱，例2無(wú)發(fā)熱，起病隱匿，但就醫(yī)時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)都較重，肺部CT示多發(fā)大片實(shí)變影。例1在前期治療過(guò)程中血常規(guī)及CRP始終呈偏高狀態(tài)，后期癥狀及影像學(xué)好轉(zhuǎn)的同時(shí)，血常規(guī)及CRP也恢復(fù)正常，提示血常規(guī)及CRP水平對(duì)NTM病情及療效評(píng)估可能具有一定的參考價(jià)值。NTM肺病特別是重癥病例多見(jiàn)于有免疫功能紊亂或有慢性肺病的兒童，如艾滋病(AIDS)、器官移植、囊性纖維化或支氣管擴(kuò)張[14-15]。本文2例患兒免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量及補(bǔ)體水平均基本正常，獲得性免疫缺陷病毒(HIV)檢查為陰性，全外顯子基因測(cè)序也未發(fā)現(xiàn)先天性免疫缺陷，說(shuō)明嬰幼兒即使沒(méi)有免疫缺陷，也同樣可以感染NTM，且病情可快速進(jìn)展為重癥。

NTM起病隱匿，進(jìn)展迅速，診斷困難，特別是兒童，一旦患病，將嚴(yán)重威脅其生命健康。得益于臨床介入技術(shù)的發(fā)展，可以獲得質(zhì)量較高的下呼吸道標(biāo)本，也得益于微生物檢測(cè)技術(shù)的飛速進(jìn)步，特別是NGS在臨床疑難感染性疾病病原診斷中的應(yīng)用，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)也得到快速更新積累。不同時(shí)間、不同部位或不同標(biāo)本來(lái)源，檢測(cè)結(jié)果指向相同，可以提高診斷準(zhǔn)確率。但NGS結(jié)果如何解讀，也需要慎重。一方面，其陽(yáng)性結(jié)果，必須要能解釋患者臨床表現(xiàn)；另一方面，根據(jù)其結(jié)果作出的目標(biāo)病原治療，取得相應(yīng)的臨床療效，也能反過(guò)來(lái)證實(shí)之前的檢查結(jié)果。本文中2例患兒為雙胞胎，其生活環(huán)境、起病時(shí)間、臨床癥狀、肺部影像多發(fā)病灶表現(xiàn)都相近，且二者不同時(shí)間、不同方法獲取的呼吸道標(biāo)本NGS，都檢測(cè)到種屬相同、序列數(shù)較高的NTM——膿腫分枝桿菌，因此NTM肺病明確診斷。2例患兒根據(jù)病原結(jié)果，堅(jiān)持針對(duì)性長(zhǎng)期治療，均明顯好轉(zhuǎn)，也進(jìn)一步提示診斷NTM肺病準(zhǔn)確。

由于多數(shù)NTM對(duì)常規(guī)抗結(jié)核藥物耐藥，針對(duì)NTM肺病目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，建議對(duì)分離出來(lái)的菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，若沒(méi)有藥敏結(jié)果，可經(jīng)驗(yàn)性選擇聯(lián)合用藥，其中大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物為治療基石，同時(shí)給予其他藥物聯(lián)合應(yīng)用(如阿米卡星、四環(huán)素類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)、利福布汀、氯法齊明、利奈唑胺、喹諾酮類(lèi)、貝達(dá)唑啉、米諾環(huán)素等)[16]，原則上主張聯(lián)合、長(zhǎng)療程用藥，治療療程可長(zhǎng)達(dá)半年到3年半。目前推薦口服1種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物加2種靜脈抗菌藥物(阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南、替加環(huán)素等)，治療數(shù)月后改為口服2或3種抗菌藥物，總療程至病原檢測(cè)陰性后1年[15]，具體的用藥組合及劑量選擇需結(jié)合患者的年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)狀況及臟器損傷情況等綜合考慮，必然會(huì)涉及到超說(shuō)明書(shū)用藥，適應(yīng)證和用法用量在相關(guān)的指南和共識(shí)中有相應(yīng)的推薦[17]。

本文中2例患兒，嬰兒期起病，咳嗽、易嘔吐。前期給予阿奇霉素、利奈唑胺口服，無(wú)法完全保證治療劑量，靜脈輸液療程又受療程不能太長(zhǎng)等因素影響，治療效果并不理想。后期結(jié)合嬰幼兒特點(diǎn)，采用以阿奇霉素口服為基礎(chǔ)，住院期間聯(lián)合靜脈用藥，出院后居家聯(lián)合利奈唑胺口服、阿米卡星霧化吸入治療，并定期隨診的策略，效果明顯。為避免阿米卡星長(zhǎng)期使用的耳毒性，必須做氨基苷類(lèi)藥物耳毒基因檢測(cè)，本文中2例患兒聽(tīng)力檢測(cè)及耳毒基因檢測(cè)均正常。診療約半年復(fù)查肺泡灌洗液NGS，例1膿腫分枝桿菌序列數(shù)降至5，例2未檢出膿腫分枝桿菌，目前治療及隨訪(fǎng)共9個(gè)月余，2例患兒癥狀及肺部體征均消失，復(fù)查肺部CT病灶明顯或基本吸收，生長(zhǎng)、發(fā)育情況良好，各項(xiàng)血液指標(biāo)也處于正常范圍。