慢性阻塞性肺疾病病人胃食管反流發生率的系統評價

唐 歡，陳貴華，李 琴，周錫鑫，劉曉雙

重慶醫科大學第二附屬醫院，重慶400010

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的呼吸系統疾病，具有高患病率和高致死率的特征[1]。COPD具有的高致死性與其急性發作時造成氣道功能[2]、呼吸道癥狀[3]嚴重惡化，加速肺功能下降有關[4]。許多原因可引起COPD的急性發作[5]，其中胃食管反流病(gastroesophageal reflux，GER)已經被證實是主要的潛在風險之一[6]。胃食管反流屬于消化內科常見病[7]，其定義為胃內容物反流到食管并引起慢性咳嗽、胃灼等反流相關癥狀的一種疾病，也是慢性咳嗽最主要的病因之一[8]。目前，越來越多的研究證明胃食管反流能與COPD長期共存[9]，不斷增加COPD急性發作的頻率[10]。COPD每急性發作一次均會導致病人肺功能嚴重下降，加強危險因素的管理，減少急性發作對治療COPD至關重要[1]。因此，明確COPD病人胃食管反流的發生率，行胃食管反流早期篩查與干預，有助于改善病人肺功能及預后。相較于國外，我國調查COPD病人胃食管反流發生率的研究還比較少，國內外報道也不一。因此，本研究采用系統評價的方法，明確COPD病人胃食管反流的發生率，為護理人員做好胃食管反流的早期篩查與干預、減少COPD急性發作頻率、改善肺功能并提高生活質量提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型，包括橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究；②研究對象，根據國內外認定標準診斷的18歲以上的COPD病人[11]；③暴露因素為胃食管反流病(胃食管反流)；④結局指標為胃食管反流的發生率或發病率。排除標準：①非中、英文文獻；②結局指標不能提取；③重復發表以及不能獲取全文的文獻；④僅使用胃食管反流評估工具中的單個條目來評估病人，或者沒有報告COPD、胃食管反流的診斷標準；⑤試驗對象有明顯消化系統疾病癥狀，或近期食用可能引起惡心、嘔吐及影響反流癥狀觀察的藥物，如質子泵抑制劑等混淆因素。

1.2 檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。采用主題詞和自由詞相結合到方式進行檢索，并運用邏輯運算符將檢索詞進行組配，以達到全面檢索的目的，檢索時限為建庫至2021年11月1日。檢索英文數據庫以“gastroesophageal reflux disease/reflux/gastroes*/reapiratory aspiration of gastic contents”“chronic obstructive pulmonary disease/chronic obstruction airway disease/COPD/COAD”為檢索詞。檢索中文數據庫以“胃食管反流/反流”“慢性阻塞性肺疾病/慢性肺病/慢阻肺/COPD/COAD/慢性支氣管炎/慢性氣道炎/肺氣腫”為檢索詞。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名系統學習過循證護理學科并具有良好的英文文獻閱讀能力的碩士研究生根據納入與排除標準獨立篩選文獻與提取數據，并交叉核對，出現分歧時，則通過討論或咨詢第3名研究員(教授、主任護師)協助判斷。文獻篩選方法通過NoteExpress 3.6軟件去除重復文獻后，首先閱讀題目及摘要進行初篩,排除明顯不相關文獻后，再進一步閱讀全文復篩，對最終納入的文獻進行數據提取。提取內容：①研究設計信息，包括研究類型、樣本量、地區、胃食管反流評估工具；②研究對象，包括年齡、吸煙情況、COPD病情分級；③研究結果包括胃食管反流發生率或發病率。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者獨立進行質量評價，意見不一致時由第3名研究者介入協商決定。橫斷面研究采用喬安娜布里格斯研究所(Joanna Briggs Institute，JBI)[12]文獻質量評價工具，該工具共9個條目，每個條目用“是”“否”“不清楚”和“不合適”來回答，判斷為“是”的項目達70%以上將納入本研究中。隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS)[13]，量表共8個條目，總分為0～9分，0～4分為低質量，5～9分為高質量。

1.5 統計學方法

本研究采用Stata 15.0進行Meta分析，合并效應量選用效應尺度(effect size，SE)及95%置信區間(CI)表示。采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.10)，并結合I2評價異質性大小；若P>0.10且I2≤50%，則認為研究間具有同質性，采用固定效應模型進行系統評價；若P≤0.10且I2>50%，則認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行系統評價。若異質性較大，則根據納入研究的基本特征進行亞組分析，探討和降低異質性來源。采用互換模型進行敏感性分析評價結果穩定性，若納入文獻超過10篇，則采用Egger′s檢驗及漏斗圖評定發表偏倚，P>0.05提示不存在發表偏倚。Mate分析結果統計量P<0.05表示有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與結果

共檢索到相關文獻1 323篇，通過刪除重復文獻、閱讀題目和摘要初篩，閱讀全文復篩后最終納入12篇[6，14-24]文獻，樣本量共2 404例。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入文獻的基本信息

共納入12篇[6，14-24]文獻，其中橫斷面研究[6，19-23]、隊列研究[14-18,24]分別為6篇；在西方國家開展的研究有2篇[17-18]，其余均在亞洲國家；10篇為英文文獻，2篇為中文文獻[23-24]。3篇研究[14,16-17]中將試驗組的納入對象全部限制為穩定期COPD病人，其余研究均未對研究對象作病情分級限制；12篇研究中有4篇[15-16,19,22]采用反流癥狀頻率量表(FSSG)問卷篩查工具，7篇[6，14,17-18,20,23-24]采用胃食管反流病問卷(GER)篩查工具，1篇[21]采用食道鏡檢進行評估。12篇納入文獻質量等級較高，納入研究的基本信息、胃食管反流發生率及質量評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 系統評價結果

2.3.1 COPD病人胃食管反流的總體發生率

對納入的12篇文獻首先進行異質性檢驗，結果顯示各研究間存在較高異質性(I2=68.5%，P<0.001)，因此，選擇隨機效應模型進行Meta評價，并亞組分析探討異質性來源。計算合并效應量SE值，最終結果表明COPD病人胃食管反流的總體發生率為0.29[95%CI(0.26,0.32)，P<0.001]，見圖2。

圖2 COPD病人胃食管反流發生率的森林圖

2.3.2 COPD病人胃食管反流發生率的亞組分析

由于納入研究之間具有較大的異質性，所以，針對COPD病情分級、性別、胃食管反流評估工具、研究地區等因素進行亞組分析。亞組分析結果顯示，中重度COPD病人的胃食管反流發生率為0.29[95%CI(0.26，0.31)]，較輕度COPD病人為0.25[95%CI(0.22，0.27)]更高；男性COPD病人的胃食管反流發生率為0.30[95%CI(0.28，0.32)]高于女性的0.28[95%CI(0.25，0.31)]；西方國家為0.37[95%CI(0.31，0.42)]高于亞洲0.27[95%CI(0.26，0.29)]；采用食道鏡檢診斷胃食管反流時其發生率為0.30[95%CI(0.24，0.36)]，明顯高于采用問卷調查，問卷調查工具中FSSG問卷為0.28[95%CI(0.25，0.32)]又稍高于GER返流問卷的0.21[95%CI(0.19，0.23)]。GER反流工具包括RDQ問卷即漢化版GER問卷、Mayo GER問卷即修改版GER反流問卷。有吸煙史的COPD病人具有較高的發生率0.31[95%CI(0.29，0.33)]。見表2。

表2 COPD病人胃食管反流發生率的亞組分析結果

2.3.3 敏感性分析

互換合并效應量的固定效應模型與隨機效應模型進行敏感性分析，比較其發生率、95%CI指標，結果顯示兩種模型結果相差不大，剔除NOS評分較低的Phulpoto等[14]、Terada等[16]文獻后，合并胃食管反流的患病率無明顯改變，提示合并結果具有一定的穩定性。見表3。

表3 互換效應模型的敏感性分析

2.3.4 發表偏倚分析

對納入的12篇文獻采用漏斗圖及Egger′s檢驗進行發表偏倚評估。繪制的漏斗圖顯示合并結果不完全對稱，提示可能存在發表偏倚(見圖3)。但Egger′s檢驗結果為t=1.08,P=0.34，未提示有發表偏倚，考慮與納入文獻少有關。

圖3 納入研究12篇文獻的漏斗圖

3 討論

3.1 COPD病人胃食管反流發生率較高

本研究對COPD病人合并胃食管反流的研究進行了綜合，并對其進行系統評價。結果顯示，COPD病人胃食管反流的發生率較高，尤其是在Terada等[16]、曹振英等[24]實施的為期1年以及Phulpoto等[14]實施的為期3年的前瞻性隊列研究中，COPD病人除較對照組有更高的胃食管反流發生率外，其胃食管反流相關癥狀出現的頻率也高于對照組。這可能與胃食管反流的發病機制有關，機制研究顯示胃食管功能障礙、吞咽功能障礙及呼吸-吞咽反射不協調是導致胃食管反流發生的病理生理基礎[25-26]。而近年來，越來越多的研究結果表明，COPD病人普遍存在上述機制功能障礙，嚴重影響其疾病預后[27-28]。其次，胃食管反流的發生也與胃和食管下括約肌之間的壓力梯度失衡有一定關系，當下方壓力大于上方壓力時就可能發生胃食管反流[29]。相較于正常成人，COPD病人的膈肌更為扁平，使得腹內壓和胸內壓升高，造成下方壓力升高大于上方壓力，因此，該類病人容易并發胃食管反流[30]。焦慮、抑郁等精神因素也影響著胃食管反流的發生，焦慮情緒可大量增加胃酸分泌，導致反流癥狀頻發[31]，而目前大約超過三分之一的COPD病人可能合并有焦慮[32]。此外，研究表明COPD病人長期服用的藥物如糖皮質激素、質子泵抑制劑[9]是胃食管反流發生的常見危險因素。總之，受多種因素的綜合影響，COPD人群有較高的胃食管反流發生率。

3.2 中、重度COPD病人發生率較高

胃食管反流與呼吸系統疾病密切相關，在探討胃食管反流與COPD關聯的研究中，肺功能常作為一個觀察指標。Mokhlesi等[18]的實驗中第1秒用力呼氣容積(FEV1)<50%的COPD病人胃食管反流發生率(23%)明顯高于FEV1>50%的COPD病人(9%)，提示胃食管反流的發生可能與中、重度COPD病人肺功能下降有關，相似于Phulpoto等[14]研究的25%和9%。其機制可能是肺功能下降導致病人缺氧。Casanova等[33]曾采用24 h pH檢測和氧測量方法發現缺氧和胃食管反流的發生有相關性，而病情分級越高的COPD病人越容易缺氧，24 h pH監測陽性發生率更高。另外，中、重度COPD病人長期存在的慢性咳嗽癥狀是引起胃食管反流的危險因素之一[34]。所以，COPD病人肺功能的下降及呼吸癥狀的頻發可能引起或加劇胃食管反流的發生，回顧近年來的研究發現，胃食管反流陽性的COPD病人疾病進展更快、住院時間更長、藥物治療方案更復雜，更可能發生微呼吸和感染導致病人預后不良[22,35]。可見，COPD和胃食管反流之間存在一定的惡性循環，故臨床護理人員在對COPD病人實施護理及管理時，應重視對胃食管反流的早期識別、早期干預。

3.3 吸煙、篩查胃食管反流工具選擇食管鏡檢、西方地區COPD病人胃食管反流發生率較高

本研究發現，吸煙的COPD病人胃食管反流發生率較高，可能的原因首先是吸煙可降低食管括約肌壓力，損傷食管黏膜，增加反流發作的頻率，也是胃食管反流發生的危險因素之一[36]。其次，COPD病人中有吸煙史者占比較高[37]，具有較大的基數，其發生率也較高。食管鏡檢被認為是胃食管反流診斷的金標準[30]，在準確診斷有胃食管反流癥狀的基礎上還可以診斷出一些不能被問卷調查發現的、無癥狀的假陰性胃食管反流病人。但是由于其具有侵入性、收費較高，所以開展胃食管反流篩查大多選擇的是調查問卷。問卷的診斷性也得到了認證[38]，GER反流問卷是專門評估胃食管反流的問卷，系統評價結果中其診斷的發生率稍低于FSSG問卷的原因可能在于，FSSG雖只包含了12個項目，但內容涉及反流癥狀的量化評估、營養和心理評估，相較于GER反流問卷更加簡單明了[39]，即使是老年人也能輕易完成，而老年人和營養問題是COPD病人中常見的因素[40]。也有研究證明FSSG能夠反映出只有食管內鏡才能檢測到的細節問題[19]。西方地區胃食管反流發生率高于亞洲國家，這可能與飲食背景、文化差異導致的西方人群相較于亞洲具有較高的胃食管反流發生率有關[31]，未來的研究中可以進一步探討地域因素對COPD病人胃食管反流發生率的影響。

3.4 檢測 COPD病人合并胃食管反流的局限

目前，評估COPD病人合并胃食管反流大多使用量表評估工具，雖然多項研究均表明量表工具具有較好的診斷價值，但這些量表最初制定時考慮的對象為一般人群，而COPD本身對量表評分的具體影響還需要驗證[41]。此外，無癥狀的胃食管反流在COPD病人中也很常見[42]，且胃食管反流的臨床癥狀不典型，容易與COPD本身惡心、胸痛癥狀等混淆，所以，還需進一步研究量表在COPD人群中檢測胃食管反流的敏感性。本研究中納入研究的整體樣本量不大，COPD的研究對象也多局限于醫院就診的病人，未考慮到醫院以外的更多COPD病人，有待后續開展多中心、大樣本研究，進一步探索性別、環境、COPD病情分級對胃食管反流發生率的影響。

4 小結

本研究顯示，COPD病人胃食管反流的發生率較高，尤其是男性、有吸煙史、西方地區的病人。提示臨床護理人員應該重視對COPD病人進行胃食管反流的早期篩查及干預，進一步區分胃食管反流和COPD的典型癥狀，減少胃食管反流的漏診和誤診，預防或減少胃食管反流的發生。本研究納入分析的文獻質量都在中等以上，文獻整體質量較高，為本研究結果的可靠性提供了保障。但本研究仍存在一定的局限性：首先由于各研究采用的診斷標準和評估工具不同、地域及飲食背景差異，各研究之間差異性較大；其次，各研究之間樣本例數差別較大，使其存在一定異質性；最后，漏斗圖分析與Egger′s檢驗結果不一致，偏倚分析結果有待進一步考證，還需在實證研究不斷豐富的基礎上繼續分析。