低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑治療慢性腎臟病合并腎性貧血的療效

王 萍，李 亮，蘇 杭△

1.延安大學咸陽醫院腎病科，陜西咸陽 712000；2.陜西省咸陽市第一人民醫院腎病科，陜西咸陽 712000

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者常見的并發癥[1]。目前，CKD合并腎性貧血的治療方案主要有促紅細胞生成素類似物(如紅細胞生成刺激劑)聯合鐵劑注射，但紅細胞生成刺激劑會導致患者發生高血壓或腦卒中，以及單純紅細胞再生障礙性貧血等不良反應[2-3]。低氧誘導因子(HIF)是哺乳動物應對低氧環境的關鍵調節因子，并且低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶(HIF-PHD)軸是HIF-α降解的重要通路。低氧環境時，對氧敏感的PHD活性降低，HIF-α積聚，與HIF-β亞基形成二聚體，并易位到細胞核中，激活細胞轉錄程序以應對缺氧，減輕缺氧損傷，因此，低氧時或者PHD抑制劑存在時，PHD活性減弱，HIF-α穩定表達，可有效改善組織缺血和機體貧血[4]。羅沙司他(也稱為FG-4592)是一種口服HIF-PHD抑制劑(HIF-PHI)，其通過抑制HIF-PHD活性，促進紅細胞生成，可作為腎性貧血治療的新藥物[5]。新藥物HIF-PHI的發現為腎性貧血帶來新的治療方向，但目前國內對于該藥物的臨床報道較少，本文通過隨機對照研究，探討HIF-PHI治療CKD合并腎性貧血患者的療效及安全性，為其后期臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年1月在延安大學咸陽醫院接受治療的162例CKD合并腎性貧血患者為研究對象。按照隨機數字表法分為羅沙司他低劑量組(n=38)、中劑量組(n=40)、高劑量組(n=42)和對照組(n=42)。4組患者入院時一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組患者入院時一般資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)所有患者均確診為CKD 2～4期[6]；并經《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》的診斷標準確診為腎性貧血[7]；(2)臨床背景資料完善；(3)患者年齡≥18歲；(4)患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)無法控制的高血壓者；(2)伴有嚴重心力衰竭、腫瘤、肝功能障礙者；(3)妊娠或哺乳期女性；(5)1個月內發生嚴重急性細菌或病毒感染者。本研究經過醫院倫理委員會批準。

1.3方法 所有患者均予以常規CKD基礎治療，調節水電解質及酸堿平衡；羅沙司他不同分組患者按照參考文獻[8]給藥，給予羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司，國藥準字H20180024，規格：每粒50 mg]，低劑量組患者溫水送服羅沙司他膠囊，每次1 mg/kg，每周3次；中劑量組每次服用1.5 mg/kg，每周3次；高劑量組每次服用2 mg/kg，每周3次。對照組服用重組人促紅細胞生成素(rhEPO，沈陽三生制藥責任有限公司，國藥準字S20113005)，rhEPO靜脈注射，開始劑量100～150 U/kg，分2～3次注射；所有患者連續給藥4周，4周后對患者腎性貧血狀況進行檢測，并根據患者貧血改善狀況調整用藥；進行16周的隨訪。

1.4觀察指標 治療4周后，比較4組患者腎性貧血治療的有效率，所有患者定期進行血常規檢查，從治療前基線期(入院后，未用藥前)開始定期對比4組患者血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(RBC)、血細胞比容(HCT)水平、鐵代謝指標[血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白(TF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調素(Hepc)]以及不良反應發生率。

1.5腎性貧血療效 根據國內腎性貧血治療常用的判定標準[9]，顯效：Hb升高≥30 g/L或HCT升高≥10%；有效：Hb升高≥15 g/L或HCT升高≥5%；無效：用藥后Hb或HCT無變化。其中，總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6血清學指標檢測方法 采用酶聯免疫吸附法(上海莼試生物技術有限公司)測定Hepc水平，嚴格按照試劑盒步驟操作；采用西門子BNProSpec全自動特定蛋白分析儀及相關試劑檢測SF、TF、TSAT水平。采用邁瑞BC5000血液分析儀及配套試劑進行血常規指標測定。

2 結 果

2.14組腎性貧血相關生化指標水平的比較 治療前，4組患者Hb、HCT、RBC水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，Hb、HCT、RBC均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，低劑量組和對照組差異無統計學意義(P>0.05)，中劑量組上述3種指標水平高于低劑量組和對照組，且治療后高劑量組各指標高于其余各組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組腎性貧血相關生化指標水平的比較

續表2 4組腎性貧血相關生化指標水平比較

2.24組患者治療腎性貧血的療效比較 治療后，4組患者總有效率進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)，高劑量組患者的總有效率高于其余組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組患者治療腎性貧血的療效比較[n(%)]

2.3鐵代謝指標水平的比較 治療前，4組患者SF、TSAT、TRF、Hepc水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，SF、TSAT、TRF水平比治療前升高，Hepc水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，對照組的SF、TSAT水平高于低劑量組，Hepc水平低于低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)；且高劑量組的各指標與其余3組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組鐵代謝指標水平的比較

組別nTRF(g/L)治療前治療后Hepc(ng/mL)治療前治療后對照組421.78±0.392.24±0.43a132.38±32.92110.14±29.82a低劑量組381.81±0.522.21±0.41a131.42±33.53117.21±30.93ab中劑量組401.80±0.612.39±0.34abc133.27±32.65111.43±27.43ac高劑量組421.76±0.492.41±0.46abcd132.25±29.9497.25±28.54abcdF0.8858.5621.05335.285P0.536<0.0010.435<0.001

2.44組不良反應發生情況比較 對照組與高劑量組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，低劑量組患者的不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；但是采用羅沙司他治療的3組患者不良反應較輕微，未出現血栓形成以及心力衰竭等嚴重不良反應。見表5。

表5 4組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

近年來，CKD的發病率不斷增高，已成為全球性公共健康問題，腎性貧血是CKD常見的并發癥[10-11]。研究發現，無論低氧應激還是正常情況下，HIF是紅細胞生成的必要條件，HIF缺失會導致貧血的發生，HIF過表達則會引起紅細胞生成增加[12-13]。動物實驗證明HIF能夠通過促紅細胞生成素(EPO)介導紅細胞的生成增加，抑制Hepc的表達[14]。所以藥物激活HIF對于腎性貧血有重要的意義，而HIF激活劑主要為HIF-PHI。

腎性貧血的傳統治療藥物主要是紅細胞生成素類似物取代激素、紅細胞生成刺激劑以及靜脈補鐵協同治療，該方法會導致紅細胞生成素水平升高，進而引起心血管疾病的發生。HIF-PHD主要包括PHD1、PHD2、PHD 3種蛋白，羅沙司他能夠對3種蛋白同時具有抑制作用，其誘導紅細胞生成過程短暫，并且羅沙司他半衰期為12 h，可按照1周2～3次的頻率進行給藥；羅沙司他對于透析依賴的CKD患者及非透析依賴的CKD患者均具有良好的耐受性[15-17]。本研究結果發現，羅沙司他高劑量組治療腎性貧血的療效顯著高于對照組(P<0.05)，Hb、HCT、RBC水平顯著高于對照組(P<0.05)。羅沙司他低劑量組不良反應發生率最低，未發現血栓形成等嚴重不良反應。譚娉嬋等[18]比較了羅沙司他和rhEPO在治療腎性貧血中的有效性和安全性，他們發現采用羅沙司他治療后患者RBC、Hb、TSAT、TF水平明顯高于rhEPO組，且兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。PROVENZANO等[19]以rhEPO為對照組，結果發現羅沙司他針對腎性貧血的有效性高于rhEPO，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，與本研究的結果相似。雖然HIF-PHD對CKD患者的治療效果及預后呈劑量依賴性，但高劑量的HIF-PHD可能會對CKD的治療產生相反的效果[20]，因此，上述結果還需進一步研究。

羅沙司他具有降低血壓及降低膽固醇的作用，因此患者心血管疾病的并發癥會相應減少。本研究中，不同組患者的不良反應發生率較低也從側面反映了這一結果。另外，BESARAB等[21]還發現羅沙司他治療腎性貧血時不需額外補鐵，但該類藥物在臨床研究中也發生過較為嚴重的不良事件，因此，還需在后期試驗中進一步探討不良事件發生的概率及其與患者原發病的相關性。

綜上所述，羅沙司他對于CKD合并腎性貧血的療效較為明顯，可改善患者的生存質量，不良反應也較輕微，相對rhEPO的靜脈注射方式，羅沙司他給藥更加方便，值得深入研究探討。