鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療 小兒咳嗽變異性哮喘的臨床研究

金順任，劉 洋

（白城中心醫(yī)院兒科，吉林 白城 137000）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma, CVA）是哮喘的一種形式，其生理病理變化與哮喘病一樣，慢性咳嗽為臨床主要特征。由于CVA易反復(fù)發(fā)作，會(huì)造成免疫功能與肺功能的損害，如未得到早期診斷和干預(yù)治療，最終可能進(jìn)展為典型支氣管哮喘，對(duì)患兒的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床上大多使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等藥物治療CVA，達(dá)到控制病情進(jìn)展、緩解哮喘發(fā)作的治療目的。臨床上認(rèn)為白三烯通過提升血管通透性，使氣道局部反應(yīng)性升高，其與CVA的氣道炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，因此，抑制炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)成為了提高CVA治療療效的關(guān)鍵[1]。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，可將腺苷環(huán)化酶激活，阻礙白三烯活性，在控制小兒哮喘方面效果良好，但長期使用，惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生較多[2]。鹽酸西替利嗪作為一類高選擇性組胺H1受體拮抗藥，對(duì)白三烯有拮抗作用，同時(shí)也具有強(qiáng)效的抗炎作用，能抑制氣道的炎癥，降低其高反應(yīng)性，緩解CVA患兒臨床癥狀[3]。本研究旨在探討鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)CVA患兒肺功能及血清免疫球蛋白E（IgE）、25- 羥維生素D3[25-(OH)D3]水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2022年3月白城中心醫(yī)院收治的82例CVA患兒分為對(duì)照組（41例，采用孟魯司特鈉治療）和觀察組（41例，采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療）。對(duì)照組中男、女患兒分別為23、18例；病程1～8個(gè)月，平均（4.58±1.87）個(gè)月；年齡3～8歲，平均（5.52±1.31）歲。觀察組中男、女患兒分別為20、21例；病程1～9個(gè)月，平均（4.82±1.93）個(gè)月；年齡3～8歲，平均（5.48±1.27）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；慢性干咳持續(xù)時(shí)間＞4周，且常以運(yùn)動(dòng)后、夜間等時(shí)段癥狀顯著者；支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性者；無自身或家族性過敏疾病史者；年齡≤ 12歲者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重感染者；伴免疫功能障礙者；伴有肺部其他疾病者等。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，注冊證號(hào)J20130054，規(guī)格：5 mg/片）治療，3～5歲4 mg/次，6～8歲5 mg/次，1次/d。 觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸西替利嗪片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980014，規(guī)格： 10 mg/片）治療，3～5歲5 mg/次，6～8歲10 mg/次，1次/d。均治療10周。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評(píng)估。其中顯效：患兒咳嗽、哮喘等主要臨床癥狀消失，咳嗽積分減少≥ 75%；有效：臨床癥狀明顯改善，25% ≤咳嗽積分減少＜75%；無效：患兒癥狀未發(fā)生變化，甚至比治療前有所加重，咳嗽積分減少＜25%[4]。總有效率=顯效率+有效率。②統(tǒng)計(jì)日間與夜間咳嗽癥狀評(píng)分。日間：未出現(xiàn)咳嗽計(jì)0分，偶爾咳嗽計(jì)1分，間歇單聲咳嗽計(jì)2分，間歇頻繁咳嗽計(jì)3分；夜間：未出現(xiàn)咳嗽計(jì)0分，因咳嗽醒來1次計(jì)1分，因咳嗽醒來2～3次計(jì)2分，經(jīng)常咳醒以致影響睡眠計(jì)3分。③肺功能指標(biāo)。包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值的百分比（PEF%）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC），使用嬰幼兒肺功能儀（浙江柯洛德健康科技有限公司，型號(hào)：Ruichao-ST）檢測。④血清IgE、25-(OH)D3。采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心（時(shí)間：15 min，轉(zhuǎn)速：3000 r/min）取血清，采用酶標(biāo)儀（上海科興商貿(mào)有限公司，型號(hào)：XP2093）檢測血清IgE水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清25-(OH)D3水平。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患兒不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、口干、頭痛、嗜睡等）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，日間/夜間咳嗽癥狀評(píng)分、肺功能指標(biāo)及血清IgE、25-(OH)D3水平為計(jì)量資料，均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較觀察組患兒臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒主要臨床癥狀評(píng)分比較治療后兩組患兒日間/夜間咳嗽癥狀評(píng)分顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒主要臨床癥狀評(píng)分比較(±s , 分)

表2 兩組患兒主要臨床癥狀評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 日間咳嗽評(píng)分 夜間咳嗽評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 2.62±0.150.96±0.18*2.31±0.371.05±0.29*觀察組 41 2.64±0.170.87±0.15*2.33±0.390.91±0.20*t值 0.565 2.460 0.238 2.545 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較治療后兩組患兒肺功能指標(biāo)（FEV1、FEV1/FVC、PEF%）顯著升高，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值；PEF%：最大呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值的百分比。

組別 例數(shù) FEV1(L) FEV1/FVC(%) PEF%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 1.35±0.31 1.64±0.38* 68.71±6.05 75.36±7.13* 62.73±4.85 72.48±5.16*觀察組 41 1.37±0.32 1.85±0.44* 69.60±6.13 79.52±7.26* 63.15±4.87 75.31±5.34*t值 0.287 2.313 0.662 2.618 0.391 2.440 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較治療后兩組患兒IgE水平顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組；25-(OH)D3水平顯著升高，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較(±s)

表4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；25-(OH)D3： 25-羥維生素D3。

組別例數(shù) IgE(IU/mL) 25-(OH)D3(nmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組41314.67±40.22196.20±24.17*65.78±7.6485.34±10.07*觀察組41316.12±40.35182.54±22.38*66.13±7.8291.10±11.23*t值 0.163 0.655 0.205 2.445 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

CVA是兒科的常見疾病，主要是由于氣道在慢性炎癥的刺激下受到損傷，典型癥狀為持續(xù)性干咳，在清晨和夜間較明顯。CVA發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，患兒多以氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥為主要病理生理變化，可能與T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等釋放炎癥因子有關(guān)。目前，臨床治療CVA患兒以降低氣道高反應(yīng)性、抑制炎癥反應(yīng)為主。孟魯司特鈉通過與半胱氨酸受體的競爭性結(jié)合，可以抑制白三烯的活性，緩解氣道黏膜水腫，減少氣道分泌物，防止炎癥細(xì)胞對(duì)氣道壁進(jìn)行浸潤，從而抑制氣道的高反應(yīng)性，但單一藥物使用效果欠佳[5]。

鹽酸西替利嗪能夠與靶細(xì)胞膜上的組胺H1受體進(jìn)行特異性結(jié)合，迅速阻斷組胺激活靶細(xì)胞，抑制氣道炎癥，降低氣道的高反應(yīng)性，從而發(fā)揮止咳作用，聯(lián)合孟魯司特鈉使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，較單一用藥療效更佳[6-7]。本研究中，與對(duì)照組比，觀察組患兒臨床總有效率顯著上升；日間/夜間咳嗽癥狀評(píng)分顯著下降，提示應(yīng)用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒可以改善慢性咳嗽等臨床癥狀，提升其臨床療效。

肺功能檢查可以直觀地反映患兒的呼吸功能情況，有助于早期發(fā)現(xiàn)氣道的病變。CVA的主要病因是慢性氣道炎癥，由于CVA發(fā)作時(shí)氣體潴留于肺泡，使肺泡含氣過度，肺壓明顯增加，導(dǎo)致肺氣腫，從而損傷肺功能；通過對(duì)肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、PEF的檢測，可以了解CVA患兒氣道阻塞程度與氣道黏膜受損情況，進(jìn)而了解氣道炎癥情況[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒FEV1、FEV1/FVC、PEF%均顯著高于對(duì)照組，說明鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉能更有效改善CVA患兒的肺功能。分析其原因，鹽酸西替利嗪是二代H1受體拮抗劑，中樞抑制作用小，與孟魯司特鈉聯(lián)用時(shí)，可以抑制嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)，有效抑制變態(tài)反應(yīng)，緩解咳嗽、哮喘等癥狀，舒張支氣管，改善肺部呼吸功能[10-11]。

相關(guān)研究指出，血清25-(OH)D3、IgE水平與CVA的病情和預(yù)后均有著重要的關(guān)系[12]。高IgE水平是引發(fā)CVA的重要原因，IgE可與嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞表面IgE受體結(jié)合，從而導(dǎo)致脫顆粒現(xiàn)象，釋放大量炎性介質(zhì)，引發(fā)支氣管痙攣和血管充血，導(dǎo)致CVA病情越加嚴(yán)重[13]；維生素D通過對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)在CVA中發(fā)揮作用，25-(OH)D3作為維生素具有生物活性的代謝產(chǎn)物，是評(píng)價(jià)維生素D水平的重要指標(biāo)，CVA患兒25-(OH)D3的缺乏可導(dǎo)致氣道抵御感染的能力下降，誘發(fā)CVA發(fā)病和發(fā)展[14]。本研究中，治療后觀察組患兒血清IgE水平較對(duì)照組顯著降低，25-(OH)D3顯著升高，提示采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療可以降低患兒氣道的高反應(yīng)性，緩解CVA的進(jìn)展，改善患兒免疫功能。其原因在于，鹽酸西替利嗪能夠緩解CVA患兒咳嗽、哮喘等癥狀，同時(shí)具有抗過敏作用，能夠消除氣道黏膜出現(xiàn)的充血和水腫；此外，鹽酸西替利嗪除具有可抑制外源性組胺的作用，還具有抑制體內(nèi)誘發(fā)的內(nèi)源性組胺作用，能夠抑制由組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥；同時(shí)，鹽酸西替利嗪能夠明顯降低CVA患兒對(duì)組胺所引起的支氣管高反應(yīng)，也可降低由特異過敏原引起的變態(tài)反應(yīng)，從而改善患兒免疫功能[15-16]。此外，本研究還顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒安全性較好。原因在于，鹽酸西替利嗪對(duì)5-羥色胺、膽堿均有明顯拮抗作用，對(duì)中樞系統(tǒng)的抑制程度也較小，不需穿透血腦屏障，且在用藥0.5 h后即可到達(dá)最高組織濃度，藥效持久，安全性較好[17]。

綜上，采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒，可緩解其慢性咳嗽癥狀，降低血清IgE，提高血清 25-(OH)D3水平，同時(shí)有效改善其肺功能，安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。