玻璃酸鈉聯合塞來昔布治療膝關節骨性關節炎患者的前瞻性研究

徐 浩，溫繁石

（1.定安縣中醫院藥劑科；2.定安縣中醫院骨外科，海南 定安 571200）

膝關節骨性關節炎是一種骨科常見的退行性疾病，主要表現為關節腫脹、疼痛、活動性障礙等癥狀，易對患者日常生活與工作造成影響，嚴重者可完全失去行動能力，且多發于中老年群體。塞來昔布作為一種非甾體類型的鎮痛藥物，其緩解疼痛的機制主要依靠阻礙前列腺素生成發揮作用，但中樞神經系統、胃腸道不適等不良反應會在長期服用后出現，預后欠佳[1]。玻璃酸鈉作為一種大分子的多糖類物質，其具有無毒、無菌、無抗原性等特點，能夠參與機體水與電解質調節，同時將藥物注射至關節腔內能夠潤滑關節，減輕關節疼痛與摩擦，改善病理狀態下滑膜的生物學功能，對關節功能起到保護作用，臨床上將其應用于輕、中度膝關節骨性關節炎等疾病的治療中效果顯著[2]。本研究旨在探討膝關節骨性關節炎患者采用玻璃酸鈉聯合塞來昔布治療后，其關節功能及血清基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）、金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平變化情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據隨機數字表法將2020年5月至2021年5月定安縣中醫院收治的56例膝關節骨性關節炎患者分為兩組，每組28例。對照組中男、女患者分別為16、12例；年齡49～72歲，平均（61.46±6.02）歲；病程9～30個月，平均（19.12±3.77）年；病變類型：雙膝關節10例，單膝關節18例。觀察組中男、女患者分別為18、10例；年齡50～74歲，平均（61.04±5.78）歲；病程7～32個月，平均（20.13±4.01）年；病變類型：雙膝關節12例，單膝關節16例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《骨關節炎診療指南（2018年版）》[3]中的相關診斷標準；伴有不同程度的膝關節周圍疼痛、腫脹及關節功能障礙等臨床典型癥狀者；經X線片檢查顯示內外側的關節間隙不對稱性變窄、關節邊緣唇樣及髕骨上下緣骨質增生者等。排除標準：有外傷、感染等關節受損癥狀者；伴有結核、膝關節腫瘤等導致的關節疼痛者；合并類風濕性關節炎者；入組前2個月內接受過其他藥物治療者等。此項研究經院內醫學倫理委員會批準，患者或家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法予以對照組患者塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，注冊證號J20140072，規格： 0.2 g/粒）口服治療，0.2 g/次，1次/d，持續治療1個月。在此基礎上，觀察組患者聯合玻璃酸鈉治療，患者取平臥位，膝關節放松屈曲呈90°，將內外側膝眼作為入路，消毒局麻后行關節腔穿刺術，檢查有無積液或者積血（帶注射針進入到關節腔），若有上述情況先將積液或積血抽出，然后再向關節腔內注射玻璃酸鈉注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，國藥準字H20051837，規格：2 mL∶20 mg）2 mL，1次/周，持續治療1個月。

1.3 觀察指標①兩組患者治療前后膝關節功能采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）[4][關節疼痛、僵硬、功能障礙3個方面，共24個條目，每個條目總分4分，關節疼痛（5個條目）、僵硬（2個條目）、功能障礙（17個條目），總分分別為20、8、68分]進行評估，分數與膝關節功能恢復情況呈反比。②治療前、后取患者空腹靜脈血3 mL，以3000 r/min的轉速離心10 min后，取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、骨橋蛋白（OPN）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）水平變化情況。③血樣采集、血清制備及檢測方法同②，對兩組患者治療前后血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平進行檢測。④統計兩組患者胃腸道不適、皮膚瘙癢、頭痛眩暈等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法使用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計量資料[WOMAC各項評分（關節疼痛、僵硬、功能障礙）及血清COMP、OPN、BALP、MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平]均經K-S法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗；計數資料（不良反應總發生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者膝關節功能WOMAC評分比較相較于治療前，治療后兩組患者WOMAC各項評分（關節疼痛、僵硬、功能障礙）均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者膝關節功能WOMAC評分比較(±s , 分)

表1 兩組患者膝關節功能WOMAC評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數。

組別 例數 關節疼痛 僵硬 功能障礙治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 11.41±1.21 6.54±1.06* 5.18±1.98 3.98±0.55* 46.46±3.20 29.33±2.02*觀察組 28 10.96±1.16 4.36±1.87* 4.95±1.03 2.14±0.13* 47.21±3.15 21.02±1.73*t值 1.421 5.366 0.545 17.228 0.884 16.534 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較相較于治療前，治療后兩組患者血清COMP、OPN水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；血清BALP水平顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較(±s)

表2 兩組患者血清COMP、OPN、BALP水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。COMP：軟骨寡聚基質蛋白；OPN：骨橋蛋白；BALP：骨特異性堿性磷酸酶。

組別 例數 COMP(μg/L) OPN(μg/L) BALP(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 4.63±1.03 3.01±0.63* 15.45±3.02 9.23±2.02* 32.46±4.91 40.17±5.41*觀察組 28 4.55±1.04 2.28±0.21* 15.35±3.01 7.16±2.01* 33.02±3.78 55.49±6.15*t值 0.289 5.817 0.124 3.844 0.478 9.897 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較相較于治療前，治療后兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較(±s)

表3 兩組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-3：基質金屬蛋白酶-3；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制劑-1；IL-1β：白細胞介素-1β。

組別 例數 MMP-3(μg/L) TIMP-1(μg/L) IL-1β(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 172.12±42.13 122.05±11.09* 223.16±52.63 186.12±31.78* 43.05±1.51 23.41±7.89*觀察組 28 178.49±45.96 92.04±10.18* 221.07±49.96 160.25±28.52* 42.87±1.06 16.52±6.41*t值 0.541 10.549 0.152 3.206 0.516 3.586 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

膝關節骨性關節炎是一種不可逆轉的疾病，此病變過程不只是膝關節關節軟骨受損，而且會累及關節所有結構，導致關節積液、關節腫脹、疼痛、畸形及肌肉的萎縮，這些癥狀將直接導致患者不能自主進行生活活動，對患者的生活質量造成巨大影響。臨床上盡早確診并采取及時必要的治療措施對延緩病情進展、修復關節軟骨、減輕臨床癥狀等方面有重要意義。塞來昔布因其特殊的化學結構，能夠與環氧化酶（COX-2）進行有效結合進而對由關節炎而引發的局部疼痛、腫脹等臨床癥狀有一定的緩解作用，但不能阻止骨關節炎的病理發展，需聯合用藥以提升臨床治療效果[5]。

玻璃酸鈉具有較好的生物相容性，可改善患者關節滑膜的通透性，減輕軟骨基質的降解，且對軟骨細胞具有抑制凋亡和促進增殖的雙重作用，同時可減輕骨與骨之間的摩擦程度，起到一定的潤滑作用，促進患者機體關節軟骨的修復[6-7]。COMP是一項典型的反映軟骨損傷的標志物；OPN主要由成骨細胞、巨噬細胞等多種細胞產生，其分泌增多易加快患者關節軟骨的破壞速度；BALP可反映機體骨細胞活性，可促進骨基質的活化，利于骨形成[8]。本研究中，相較于對照組，觀察組患者血清BALP水平顯著升高，血清COMP、OPN水平及WOMAC各項評分均顯著降低，兩組患者不良反應總發生率經比較，差異無統計學意義，提示膝關節骨性關節炎患者應用玻璃酸鈉聯合塞來昔布治療后，能夠有效改善其膝關節功能，減輕軟骨損傷程度，且無明顯不良反應。原因在于，通過外源性補充玻璃酸鈉增加滑膜內部的玻璃酸鈉含量，使得受損的自然屏障重新形成，進而減輕關節腫脹、畸形等癥狀；同時其還可與多種疼痛介質相結合，緩解疼痛，避免患者的軟骨基質遭受進一步的破壞，改善關節功能，進而促進患者的病情恢復[9-10]。

隨著膝關節骨性關節炎的發病進展，患者會出現關節軟骨退化，若病情進一步發展還會導致滑膜與骨質發生改變；另外，該疾病屬于一種炎癥性疾病，機體發生一系列的炎癥反應可直接參與疾病發病與病情進展，加重關節損傷[11]。血清MMP-3主要由關節滑膜中的軟骨細胞產生，在發病早期其水平升高易促使增生的滑膜組織不斷向關節軟骨面生長并對軟骨部位進行侵蝕，引發關節軟骨及組織的損傷；TIMP-1、IL-1β屬于致炎因子，其水平升高可對基質金屬蛋白酶與組織抑制物之間的平衡造成破壞，進而導致關節炎癥的出現[12-13]。玻璃酸鈉主要作用于炎癥細胞中的巨噬細胞、中性白細胞、單核細胞、關節修復纖維細胞等靶細胞，能夠抑制炎癥級聯的放大效應，阻礙軟骨的破壞進程，促使機體炎癥相關因子恢復平衡狀態；同時可對白細胞的移動及趨化、氧自由基的生成等過程起到明顯的抑制作用，減輕黏膜的通透性，促進多肽生長因子的分泌，使得軟骨細胞外基質得以大量合成，并能調節血管壁的通透性，維持關節軟骨的正常狀態，恢復軟骨代謝的平衡狀態，有效保護關節功能；另一方面，玻璃酸鈉能夠進入軟骨基質內與糖蛋白形成聚合體，達到阻止其參與機體炎癥反應的目的，進而對受損的軟骨及組織起到修復作用[14-15]。同時聯合塞來昔布治療能夠發揮其甾體抗炎藥物的效果，起到協同治療作用，進而有效延緩膝關節骨性關節炎進展，達到較好的治療效果[16]。本研究中，相較于對照組，治療后觀察組患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平均顯著降低，提示玻璃酸鈉聯合塞來昔布治療膝關節骨性關節炎能夠起到協同抗炎作用，進而抑制炎癥反應，減輕患者的膝關節疼痛感，促進病情恢復。

綜上，玻璃酸鈉聯合塞來昔布治療膝關節骨性關節炎患者，能夠有效增加關節活動度，促進膝關節功能的恢復，同時可抑制機體內炎癥反應，且安全性良好，臨床上可將其作為一項安全、有效的針對性治療方案應用于膝關節骨性關節炎患者。然而因骨性關節炎的發病機制較為復雜，可受到機體軟骨細胞生長狀態、膠原代謝等多方面的綜合影響，進而具體的作用機制仍需進一步的深入研究與分析。