固胎方治療血栓前狀態引發復發性流產的臨床研究

高飛雁，李 凱

（惠州市中醫醫院婦產科，廣東 惠州 516001）

血栓前狀態在復發性流產的發病機制中占有重要地位，血栓前狀態易在小動靜脈中形成微血栓，改變子宮胎盤部位的血流狀態，導致胚胎供血不足，胚胎缺血、缺氧，最終因胚胎發育不良而流產。目前臨床主要以西醫抗凝治療為主，多采用低分子肝素和阿司匹林對癥處理，取得一定療效，但西醫治療無法完全改善患者的病理生理狀態，療效有限[1]。中醫學將復發性流產定義為“滑胎”，腎虛是其主要病因，因為腎主生殖，腎對維系胚胎的生長至關重要；另外，脾虛也可以導致復發性流產，因為脾主運化，是氣血的主要來源，脾氣不足，血不能營養胎兒，氣不能維系胎兒，所以也容易引起流產。固胎方中含有菟絲子、黨參等多味中藥，具有活血化瘀、固腎安胎的功效，能夠通過降低血黏度，改善胎盤微循環等環節促進胚胎發育，發揮保胎效果，改善妊娠結局[2]。基于此，本研究旨在探討固胎方治療血栓前狀態引發復發性流產的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數字表法將2020年3月至2022年1月惠州市中醫醫院收治的100例血栓前狀態引發的復發性流產患者分為對照組和治療組，各50例。對照組患者年齡23～35歲，平均（28.43±4.13）歲；流產次數3～6次，平均（4.54±0.65）次。治療組患者年齡24～36歲，平均（29.45±4.54）歲；流產次數3～6次，平均（4.64±0.78）次。兩組患者年齡、流產次數等一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《婦產科學（第8版）》[3]中血栓前狀態引發的復發性流產的診斷標準及《中醫婦科學》[4]中“滑胎”的診斷標準者；有3次及以上的流產史者；近2個月未使用抗凝或促纖溶藥物者等。排除標準：凝血功能和肝功能障礙者；合并生殖器官解剖結構異常者；夫婦一方或雙方外周血染色體核型分析異常者等。患者及家屬均簽署知情同意書，且本研究已經院內醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法兩組患者均進行常規保胎治療：根據患者孕酮（P）及人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，注冊證號HJ20170221，規格：10 mg/片）10 mg/次，2～3次/d，口服，肌注黃體酮注射液[遠大醫藥（中國）有限公司，國藥準字H42021920，規格：1 mL∶20 mg]，20～40 mg/次，1次/d，以及注射用絨促性素（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20033378，規格：2000 U/支），2000 U/次， 1次/2 d。對照組患者在常規保胎治療的基礎上予以阿司匹林片（云鵬醫藥集團有限公司，國藥準字H34021567，規格：0.5 g/片）聯合那屈肝素鈣注射液（ASPEN Notre Dame de Bondeville，注冊證號H20181136，規格：0.4 mL∶4100 AXaIU/支）抗凝治療。用法：阿司匹林片口服，0.5 g/次，1次/d；那屈肝素鈣注射液，腹部皮下注射，0.4 mL/次，1次/d。治療組患者在常規保胎治療的基礎上辨證使用固胎方：菟絲子20 g，黨參、白術各15 g，茯苓、當歸、白芍、丹參各10 g，甘草5 g，三七3 g。反復陰道少量出血者，加用苧麻根15 g，情緒焦慮緊張加香附10 g，下腹墜脹隱痛加黃芪15 g，白芍加至20 g。加水煎至200 mL，分早晚2次溫服。兩組患者均治療8周，并隨訪至妊娠結束。

1.3 觀察指標①保胎成功率。治療后未出現胚胎停育或流產，B超檢查顯示胚胎發育基本與孕周相符，胎兒健康發育，順利出生為保胎成功。②中醫證候評分。治療前后中醫證候積分標準參照《中醫婦科學》[4]中的相關內容制定。對每一癥狀給予無、輕、中、重分級量化評分，主癥分別評為0、2、4、6分，次癥則分別為0、1、2、3分。主癥有：腰膝酸軟、下腹墜痛、屢孕屢墮；次癥有：頭暈耳鳴、面色晦暗、夜尿頻多、畏寒肢冷。③凝血指標。治療前后抽取患者空腹靜脈血約5 mL，放入含有抗凝劑試管中，分離（離心轉速3000 r/min，時間10 min）血漿，使用全自動凝血檢測儀（北京眾馳偉業科技發展有限公司，型號：XL3200）檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚體（D-D）水平。④血清孕酮（P）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，分離（離心轉速 3500 r/min，10 min）血清，使用放射免疫法測定血清P和β-HCG水平。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件處理數據，本研究計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者保胎成功率比較對照組患者保胎成功40例，保胎成功率為80.00%（40/50），治療組患者保胎成功45例，保胎成功率為90.00%（45/50），治療組保胎成功率高于對照組，但兩組比較，差異無統計學意義（χ2=1.961，P＞0.05）。

2.2 兩組患者中醫證候評分比較與治療前比，治療后兩組患者各項中醫證候評分均顯著降低，且治療組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者中醫證候評分比較(±s , 分)

表1 兩組患者中醫證候評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數腰膝酸軟 下腹墜痛 屢孕屢墮 頭暈耳鳴治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 4.95±1.02 3.41±1.10* 4.58±1.00 3.30±0.70* 3.78±0.81 2.92±0.56* 2.45±0.38 1.41±0.45*治療組 50 4.90±1.04 2.03±0.58* 4.67±1.01 1.63±0.40* 3.98±0.77 2.00±0.31* 2.35±0.40 0.94±0.34*t值 0.243 7.847 0.448 14.647 1.265 10.163 1.282 5.893 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數面色晦暗 夜尿頻多 畏寒肢冷治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 2.11±0.45 1.00±0.28* 2.25±0.30 1.41±0.10* 2.28±0.14 0.82±0.06*治療組 50 2.09±0.40 0.87±0.11* 2.22±0.33 1.03±0.04* 2.24±0.15 0.54±0.03*t值 0.235 3.056 0.476 24.948 1.378 29.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者凝血指標水平比較與治療前比，治療后兩組患者PT、TT、APTT均顯著延長，且治療組顯著長于對照組；血漿FIB、D-D水平均顯著降低，且治療組顯著低于對照組；血漿AT-Ⅲ水平均顯著升高，且治療組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血指標水平比較(±s)

表2 兩組患者凝血指標水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ；D-D：D-二聚體。

組別 例數 PT(s) TT(s) APTT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 9.90±1.25 12.04±1.18* 15.58±1.04 17.41±1.24* 27.68±3.41 32.45±3.70*治療組 50 9.75±1.11* 13.88±1.64* 15.67±1.05 18.90±1.48* 28.98±3.57 35.38±3.94*t值 0.634 6.440 0.431 5.457 1.862 3.833 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數 FIB(g/L) AT-Ⅲ(%) D-D(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 4.45±0.68 3.50±0.54* 85.33±10.41 104.47±8.47* 379.44±49.84 190.34±32.54*治療組 50 4.38±0.58 2.29±0.25* 85.10±10.22 110.58±9.54* 380.53±48.32 120.88±27.43*t值 0.554 14.378 0.111 3.387 0.111 11.541 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清β-HCG、P水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清β-HCG、P水平均顯著升高，且治療組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清β-HCG、P水平比較(±s)

表3 兩組患者血清β-HCG、P水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素；P：孕酮。

組別 例數β-HCG(mIU/mL) P(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 10286.34±1658.43 100103.44±12936.45* 15.02±3.21 30.45±3.89*治療組 50 10289.22±1660.33 121845.34±11085.76* 15.68±2.88 37.14±4.47*t值 0.009 9.024 1.082 7.983 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

血液高凝狀態的血栓前狀態是導致復發性流產的常見原因之一，西醫治療主要是有針對性地采用抗凝療法。阿司匹林是花生四烯酸代謝產物環氧酶的抑制劑，可通過抑制環氧酶的活性，抑制血小板中血栓素A2的合成而發揮抑制血小板聚集的作用，并能夠緩解血管痙攣、降低子宮動脈阻力、改善胎盤血液供應。低分子肝素是臨床應用廣泛的抗凝劑，具有抗凝、促纖溶、保護磷脂及促進滋養細胞增殖分化的多重作用，但是西醫治療難免會導致出血、血小板減少等不良反應，且無法完全改善患者的疾病病理生理狀態[5]。

中醫學認為，腎虛血瘀為血栓前狀態引發復發性流產的主要發病機制，為本虛標實證，腎虛為本，血瘀為標，腎氣虧損則系胎無力，胎元不固，血瘀則有礙新血養胎，沖任脈絡不充，胎元不能順利于胞宮著床，并有礙腎中精氣化生，導致流產的發生[6]。故針對血栓前狀態引發的復發性流產，國內中醫多采用補腎活血中藥進行治療。清代著名醫家葉天士《女科證治》云：“婦人有孕，全賴血以養之，氣以護之”。本研究從“氣為血之帥”著眼，補氣活血安胎，采用固胎方為基礎方，臨床辨證加減治療血栓前狀態引發的復發性流產。

正常人體內凝血和抗凝機制是保持平衡的，當孕婦體內凝血 - 纖溶系統平衡失調，凝血因子活性增高，合成加速，抗凝和纖溶機制受損，則引起血液處于高凝狀態，即血栓前狀態[7-8]。固胎方中菟絲子可發揮固精安胎、平補肝腎的功效；黨參補血益氣；白術補氣安胎、養胎固元；茯苓可補脾肺之氣，改善氣血不足；甘草、當歸均具有健脾養血、緩急止痛等功效；白芍養血柔肝；三七和丹參可養血活血，諸藥共奏活血化瘀、固腎安胎之效[9]。反復陰道少量出血者加用苧麻根可清熱利尿、安胎止血；情緒焦慮緊張者加香附具有疏肝解郁、理氣寬中的功效；下腹墜脹隱痛加黃芪可發揮補氣養血之功，使正氣旺盛，具有理血止痛的功效。現代藥理學研究表明，丹參中的丹參素和丹參酮還能夠激活纖溶酶原，促進纖維蛋白溶解轉化為裂解產物，使得血栓溶解，有效改善患者的高凝狀態；三七中的三七皂苷、三七素等可降低血小板黏附率，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，及時阻止血栓形成，兩者可改善胎盤血供，從而維持胚胎發育[10-11]。本研究中，相較于對照組，治療后，治療組患者的各項中醫證候評分均降低，而兩組保胎成功率比較，差異無統計學意義，表明固胎方能夠改善血栓前狀態引發復發性流產患者的臨床癥狀，達到西藥的保胎效果。

當受精卵完成著床過程后，β-HCG將由胎盤絨毛膜的合體滋養層細胞開始逐漸分泌，月經黃體在β-HCG的作用下繼續發育而成為妊娠黃體，并促進P分泌以維持正常的妊娠過程；P可促進胚胎植入和發育，通過促進子宮內膜的增厚，當孕婦黃體功能不足引起P分泌不足，使血清P濃度水平過低，則導致妊娠蛻膜樣反應不良，從而對受精卵的著床和發育產生影響，最終造成自然流產[12]。現代藥理學研究證實，菟絲子黃酮提取物具有類雌激素活性，能增進卵泡發育、排卵，促進黃體生成，并能提高子宮內膜容受性和改善子宮內環境[13]；白術的醇提取物可有效松弛子宮平滑肌，增加子宮血流量，改善胎盤微循環狀態，有利于促黃體發育，維持妊娠[14]。本研究結果顯示，治療后治療組患者血清β-HCG、P水平均顯著高于對照組，表明固胎方治療血栓前狀態引發復發性流產能夠改善患者β-HCG和P水平，發揮保胎效果。

綜上，固胎方對血栓前狀態引發的復發性流產患者具有積極的臨床效果，可以有效改善患者臨床癥狀和凝血功能，并提高β-HCG和P水平，達到西藥的保胎效果，可推廣應用于臨床。