生化湯對比縮宮素治療藥物流產后陰道出血有效性的Meta分析

★ 汪金蓉 張廣輝 曾治君 金霞 黃達 蔣貴林（.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 0006；.中國中醫科學院廣安門醫院 北京 0009；.江西中醫藥大學江西省中醫病因生物學重點實驗室 南昌 0004）

藥物流產作為一種使用藥物終止早期妊娠的非手術人工流產方法，與手術流產比較，孕婦痛苦較小且無術后并發癥，是對手術流產產生恐懼及顧慮心理女性的優選。藥物流產臨床常用米非司酮聯合米索前列醇，二者配伍完全流產率達90%以上[1-2］。但經臨床觀察發現，藥物流產后易出現陰道流血持續時間過長、出血量多、月經恢復時間推遲等癥狀[3］，嚴重者可誘發宮腔感染、盆腔炎甚至不孕[4］。隨著臨床抗早孕患者逐漸增多，這類問題愈發突出。目前臨床多采用肌注縮宮素的方式治療藥流后陰道出血，但在妊娠早期，子宮對縮宮素不敏感，導致藥流后促宮縮和止血效果欠佳[5-6］，并且伴有血壓升高、腹痛等不良反應[7］。中醫藥在治療藥物流產后陰道出血方面多應用經典古方生化湯化裁，根據病人情況采用湯劑、丸劑或顆粒劑，靈活變化，取得了良好療效，且不良反應少，具有其獨特優勢。目前已有較多相關臨床對照試驗發表[8-22］，顯示了其整體療效優于單純肌注縮宮素，但至今尚未有針對二者的系統評價發表。鑒于此，本研究采用Meta分析法，通過客觀評價二者的臨床療效差異，以期為生化湯防治藥物流產后陰道出血等問題提供參考及證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed、Cochrane-Library、EMbase數據庫等，搜集單純采用中藥生化湯加減與肌注縮宮素治療藥流后陰道出血的臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為從建庫至2020年8月20日，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞為“生化湯”“縮宮素”“催產素”“藥物流產”。英文檢索詞包括“Shenghua Decoction”“ShengHua Tang”“oxytocin”“medication abortion”“medical abortion”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 生化湯治療藥物流產后陰道出血的臨床RCT研究，語種為中英文。

1.2.2 研究對象 （1）自愿藥流且符合藥流適應證[23］的健康女性（有藥物禁忌證者除外）；（2）停經時間≤50 d；（3）兩組患者在受孕年齡、孕產史、停經時間、B超檢測等方面無顯著差異，基線具有可比性。

1.2.3 干預措施 所有藥流患者在胚囊排出后或服米索前列醇后48 h內進行治療。試驗組單純口服中藥生化湯加減治療，其劑型包括加味生化顆粒、生化湯口服液、生化湯丸，對照組單純應用縮宮素治療。

1.2.4 結局指標 主要結局指標包括藥流后陰道出血量、出血持續時間、月經恢復情況，次要結局指標為流產成功率。

1.3 排除標準

（1）非隨機對照試驗的研究；（2）數據缺失無法進行分析的研究；（3）未明確納排標準的文獻；（4）綜述、回顧性分析及動物實驗研究；（5）對照組或干預組輔以其他藥物治療者均在排除標準之列。

1.4 療效評價標準

本研究采用3種方式（顯效、有效及無效）分別進行療效判定。（1）陰道出血量。顯效：少于正常月經量；有效：等于正常月經量；無效：多于正常月經量。（2）陰道流血持續時間。顯效：流血持續時間≤7 d；有效：流血持續時間為8～15 d。無效：流血持續時間≥16 d。（3）月經恢復時間。顯效：轉經時間≤30 d；有效：轉經時間在31～40 d；無效：轉經時間≥41 d。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 文獻篩選、資料提取與納入文獻的偏倚風險評價

所有文獻資料均由2位研究者獨立篩選、提取和評估納入文獻的偏倚風險，相互核對中若出現分歧，則請教專業人士決定。初篩時先通過標題、摘要進行整理，二次篩選時嚴格按納排標準閱讀全文，以確定最終是否納入。提取最終納入文獻的具體內容為：（1）文獻基本情況（樣本量、篇名、作者、發表年份等）；（2）研究對象的特征（年齡、停經時間）；（3）干預方法（包括干預措施、對照措施、療程）；（4）偏倚風險評價（隨機分組、盲法、分配隱藏、數據資料的完整性等）；（5）結局指標（主要結局指標、次要結局指標）。按照Cochrane手冊中關于RCT的偏倚風險評估工具對納入研究文獻的偏倚進行風險評價。

1.6 統計分析

采用Rev Man 5.3軟件對研究數據進行分析。二分類變量采用相對危險度（RR）表示，連續型變量采用均數差（MD）表示。每個研究均采用95%的置信區間。采用χ2檢驗、I2定量判斷異質性的大小，當P＞0.1或I2≤50%，認為各研究間同質性較好，采用固定效應模型；當P≤0.1或I2＞50%，認為各研究間異質性較大，則采用隨機效應模型。顯著的異質性根據情況采用敏感性分析法或亞組分析進行處理，或只進行描述性分析。采用stata 15.1的Begg和Egger法進行發表偏倚檢驗，當P＞0.1時，認為納入的研究不存在發表偏倚；當P＜0.1時納入的研究可能存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢去重后共獲相關文獻118篇。按照納排標準經逐層篩選后，最終納入15個RCT，共3 187例患者，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征

納入研究的文獻15篇，共3 187例患者。納入的所有研究基線情況相似，均具有可比性，干預措施試驗組為口服生化湯加減，對照組為單純肌注縮宮素。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價

對納入的15項研究采用Cochrane風險評價表進行偏倚風險評價。其中1項[21］RCT明確了具體的隨機分組方法和分配隱藏方式，其所致的選擇性偏倚評價為低風險。其余文獻未提及分配隱藏、盲法，均只提及臨床隨機，實施偏倚及測量偏倚評價均為不清楚。所有研究無病例脫落、研究結果數據完整，失訪偏倚評價為低風險。偏倚風險評估表見表2，偏倚風險條形圖見圖2。

表2 納入文獻的偏倚風險評估

圖2 納入研究的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 陰道出血量 15項研究[8-22］報告了陰道出血量，異質性檢驗結果為P=0.006，I2=55%，表明納入研究異質性較大，采用隨機效應模型。見圖3。通過森林圖及敏感性分析發現，1項研究[18］的置信區間與其他大部分研究無重合，去除此項研究后異質性檢驗結果為P=0.49，I2=0，研究間無異質性，表明該項研究為異質性的主要來源，剔除此項研究后應用固定效應模型，結果顯示：RR=1.22，95% CI（1.18，1.25），P＜0.000 01，提示生化湯在減少陰道出血量方面均優于縮宮素，差異有統計學意義。見圖4。

圖3 陰道出血量的Meta分析

圖4 敏感性分析后陰道出血量的Meta分析

2.4.2 陰道流血持續時間 15項研究均報告了陰道流血持續時間，其中1項研究[20］的陰道流血持續時間數據不符合分析標準，予以剔除。其中12項研究[8-16,18,19,22］的陰道流血持續時間數據為計數資料，采用二分類模型分析，經分析其異質性檢驗結果為（P=0.19，I2=26%），表明納入研究異質性較小，采用固定效應模型，結果顯示：RR=1.48，95% CI（1.41，1.55），P＜0.000 01，提示試驗組在縮短陰道流血時間方面均明顯優于對照組，差異有統計學意義。見圖5。其余2項研究[17,21］的數據為計量資料，經分析異質性檢驗結果為（P=0.42，I2=0），表明納入研究異質性較小，采用固定效應模型，結果顯示：MD=-4.31，95% CI（-4.78，-3.84），P＜0.000 01，提示生化湯在縮短陰道流血時間方面均明顯優于縮宮素，差異有統計學意義。見圖6。

圖5 陰道流血持續時間的Meta分析

圖6 陰道流血持續時間的Meta分析（計量資料）

2.4.3 月經恢復時間 8項研究[8，9，11，14，16，18，19，22］報告了月經恢復時間，異質性檢驗顯示研究間無異質性（P=0.98，I2=0），故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：RR=1.23，95% CI（1.17，1.28），P＜0.000 01，試驗組在縮短月經恢復時間方面均明顯優于對照組，差異有統計學意義，提示生化湯相對于縮宮素在縮短月經恢復時間上效果更好。見圖7。

圖7 月經恢復情況的Meta分析

2.4.4 流產成功率 1項研究[17］報告了流產成功率，研究結果顯示生化湯可降低清宮率,其療效明顯優于縮宮素，對提高流產成功率值得進一步探究。

2.5 安全性評價

納入的文獻有7篇研究[9,11-14,16,18］報道服用生化湯未出現副作用，其余研究均未提及明顯的不良反應，提示生化湯在治療藥物流產后陰道出血方面安全性較高。

2.6 敏感性分析

本研究對存在異質性的Meta分析結果進行了敏感性分析（陰道出血量、陰道流血持續時間），對每項經逐一剔除文獻后發現Meta分析的結果均未發生逆轉，提示研究結果均較穩健。

2.7 發表偏倚

對納入的15項RCT用漏斗圖衡量發表偏倚。以RR值為橫坐標，以SE（logRR）為縱坐標，結果顯示：圖中的點在漏斗圖中線分布不完全對稱。見圖8。采用Stata 15.1對陰道出血量、陰道流血持續時間及月經恢復時間三個觀測指標的發表偏倚進行Begg和Egger法檢驗，結果顯示陰道出血量、月經恢復時間兩個療效指標的Begg和Egger法檢驗P值均大于0.1，提示納入的研究存在發表偏倚的風險較低。陰道流血持續時間的Egger法檢驗結果顯示P值小于0.1，提示可能存在發表偏倚。見表3。

圖8 陰道流血持續時間有效率的倒漏斗圖

表3 納入研究的發表偏倚風險檢驗

3 討論

3.1 Meta分析結果

本研究經嚴格篩選最終納入15項研究，主要從藥物流產后陰道出血量、流血持續時間、月經恢復情況3個方面對中藥生化湯與縮宮素治療藥物流產后陰道出血的有效性進行了系統評價。研究結果顯示，生化湯在這3個方面的療效對比分析中均優于肌注縮宮素，統計學差異顯著，說明藥物流產后服用生化湯比單純肌注縮宮素效果明顯。

3.2 中醫對生化湯治療藥流后陰道出血的認識

藥物流產后陰道出血屬中醫學“胞衣殘留”“產后惡露不絕”等范疇，中醫認為瘀阻胞宮、沖任受損為其主要病機。生化湯針對產后陰道出血的記載最早收錄于傅青主的《傅青主女科·產后編》：“此癥勿構古文，妄用蘇木、蓬、棱，以輕人命……不可擅用，惟生化湯系血塊圣藥也。”故采用活血化瘀、調沖養血的方式治療婦人產后惡露淋漓等[23］。

生化湯主要由全當歸、桃仁、川芎、炙甘草、炮姜5味組成。方中以全當歸為君，補血活血、溫經散寒，以治產后血行虛滯；臣以川芎行氣活血止痛，桃仁活血化瘀，共助君藥治惡露之不行；炮姜入血分可暖胞宮，黃酒溫通血脈，二者共為佐藥，配合君臣療產后腹部之冷痛；炙甘草調和諸藥以為使。諸藥合用配伍，使瘀血化而新血生，補血而不留瘀，諸癥向愈，故名“生化”。《血證論》云：“血瘀可化之，則所以生之，產后多用。”故生化湯在臨床中常用于產后腹痛[24］、子宮復舊不良[25］、藥物流產致陰道不規則流血屬血瘀證者[26］。

3.3 生化湯治療藥流后陰道出血的現代藥理機制

研究表明，生化湯具有促進子宮平滑肌收縮、改善產后血液高黏狀態、調節子宮微循環、消炎鎮痛等作用[27］。藥理學研究顯示，生化湯中的全當歸可根據子宮機能狀態興奮或抑制子宮平滑肌，而對子宮呈現出雙向調節作用[28］；川芎中的二酮哌嗪生物堿類成分可以明顯抑制宮縮[29］；桃仁中2%桃仁醇提物也可促進產婦宮縮；炮姜的有效成分能縮短子宮的出血時間[30］。動物實驗研究也表明，生化湯提取物可降低大鼠子宮一氧化氮（NO）、孕酮（P）水平，提高血漿中內皮素（ET-1）、血清雌二醇（E2）水平，促進收縮率和幅度、減少陰道出血及凝血時間，達到止血、促進子宮復舊的目的[31-32］。因此，藥物流產后服用生化湯可使積血及子宮腔內殘留的少許絨毛和蛻膜組織盡快排出, 促進子宮內膜重建與修復，可有效規范陰道流血持續時間，減少陰道出血量。

3.4 研究的局限性

本研究雖嚴格控制了納入研究的類型和干預措施，但仍存在一定的局限性：（1）納入的15項研究只有1項研究明確隨機方法及分配隱藏的實施，其余均未提及隨機方式、分配隱藏及盲法的應用，因此可能產生選擇性偏倚和測量偏倚；（2）漏斗圖和Egger檢驗提示，納入研究的陰道流血持續時間療效指標可能存在一定的發表偏倚；（3）納入的研究雖皆為臨床隨機對照試驗，但限于本研究的研究內容，多數文獻發表的時間較早，因此可能存在一定的選擇偏倚。鑒于此，本研究結論仍需多中心、大樣本、設計規范、高質量的臨床研究進一步驗證。

4 結論

綜上所述，本文通過目前收集到的研究數據，分析單純口服生化湯與單純肌注縮宮素治療藥物流產后陰道出血的療效，初步證實了口服生化湯在減少藥流后陰道出血量、縮短藥流后持續出血時間及促進月經恢復方面臨床療效更顯著，并且安全性較好，能有效減少患者進行清宮的風險，是治療藥物流產后出血、促進子宮修復的有效方案，在婦科臨床中值得進一步推廣。