基于數據挖掘的古代文獻中治療痢疾處方用藥規律研究

★ 邱寬 熊雯雯 許嵩 楊鷹鵬 徐如龍 余舒鵬（.江西中醫藥大學 南昌 000；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 0006；.南昌市第九醫院 南昌 000；.南昌醫學院 南昌 000 ）

痢疾是以痢下赤白膿血、腹痛、里急后重為臨床特征的一種病證，西醫學潰瘍性結腸炎、細菌性痢疾等類似痢疾的癥狀者，均屬中醫痢疾范疇。臨床上西醫常使用氨基水楊酸、糖皮質激素及抗生素等藥物治療痢疾，但是長期使用西藥治療副作用較大，而中醫治療痢疾具有療效快、療程短、副作用小等優點[1-2］。數據挖掘是從海量的、不完全的、模糊的、有噪聲的、隨機的數據中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的，但又是潛在有用的信息和知識的過程，能夠進一步提取和挖掘古代文獻及名老中醫醫案中隱藏的精粹，反映和獲取其隱涵的本質的知識，推動中醫學術的傳承與創新[3］。本研究通過頻數分析、聚類分析、關聯規則分析等數據挖掘方法探討古代文獻中治療痢疾處方的用藥規律，以便臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及篩選

首先以《中華醫典》[4］為檢索庫，以痢疾或者與痢疾相關的中醫學名詞，如“痢疾”“ 腸澼”“赤沃”“大瘕泄”“下利”“痢”“下痢”“滯下”等為檢索詞，對每一個檢索詞逐一進行檢索，對檢索出來的文獻進行全文閱讀，結合診斷標準中痢疾的主要臨床表現，納入標準以及排除標準進行篩選，篩選出與痢疾相關的合格文獻。

1.1.1 納入標準 （1）有明確療效記載，如癥狀、體征或相關檢查改善等證明方藥治療有效的醫案；（2）有完整的動態診療過程記錄，其中多次復診患者，由診后方藥療效決定是否錄入。

1.1.2 排除標準 （1）方藥缺失或未有方藥記載的醫案可剔除；（2）在錄入處方藥物時除去《中藥學》[5］中未有功效、性味、歸經記載的藥物，如陳米、白荷花露、稻葉、童便等。

本研究從《中華醫典》中收集并篩選出秦漢至清朝治療痢疾的處方1 025首，統計出中藥共249種。

1.2 藥名、性味、歸經、功效的規范化

根據《中藥學》和《中華本草》[6］將249種中藥名稱進行規范化處理。中藥名稱規范化處理：（1）統一同一種藥不同炮制法：如“法半夏”“姜半夏”改為“半夏”，“炙甘草”“生甘草”改為“甘草”，“建曲”“六神曲”改為神曲，炮姜炭改為炮姜，而“生地黃”與“熟地黃”因同一中藥炮制后性味、功效差異較大者，需按不同藥物記錄。（2）規范同一中藥不同產地藥名：如川連改為黃連，川軍改為大黃，于術改為白術，廣木香改為木香，廣皮改為陳皮，蜀椒改為花椒，云苓改為茯苓等。（3）規范中藥俗名：如“棗皮”“山萸肉”“萸肉”改為山茱萸，“銀花”改為金銀花，“楂肉”改為山楂，“橘皮”改為陳皮等。藥物性味、歸經、功效分類參考《中藥學》進行分類，如當歸，甘、辛、溫，歸肝、心、脾經，屬補虛藥；木香，辛、苦、溫，歸脾、胃、大、腸、三焦、膽經，屬理氣藥；半夏，辛、溫，歸脾、胃、肺經，屬化痰藥等。

1.3 數據挖掘方法

對1 025首處方中的中藥藥名、性味、歸經及功效進行統計并分類，采用Microsoft Excel 2019年版建立數據庫，以中藥數據庫為基礎，構建中藥數據透視表（藥名為橫軸，處方編號為縱軸），對中藥數據透視表進行二分類變量轉換并建立中藥矩陣數據表，如處方中存在的藥物為“1”，不存在為“0”，將中藥矩陣數據表導入IBM Statistics 26.0軟件對處方數據進行描述統計、聚類分析，通過IBM SPSS Modeler 18.0軟件進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 中藥頻數統計

對1 025首處方中249種中藥進行頻數統計分析，其中中藥使用頻數＞70（頻率≥7.22%）共25種，總頻數7 622次。前五名分別為黃連472次（46.05%）、甘草465次（45.37%）、當歸350次（34.15%）、木香338次（32.98%）、白芍336次（32.78%）。見表1。

表1 1 025首治療痢疾處方中單味中藥頻數分布表（頻數＞70次）

2.1.1 中藥藥性統計 對249種中藥藥性進行統計分析，一種中藥一種藥性，共統計中藥藥性8種,總頻數249次。前三名為溫80次（32.13%）、寒61次（24.50%）、微寒40次（16.06%）。見表2。

表2 1 025首治療痢疾處方中249種中藥藥性表

2.1.2 中藥藥味統計 對249種中藥藥味進行統計分析，一種中藥多種藥味，共統計中藥藥味11種，總頻數429次。前三名為辛100次（23.31%）、甘99次（23.08%）、苦（22.84%）。見表3。

表3 1 025首治療痢疾處方中249種中藥藥味表

2.1.3 中藥歸經統計 對249種中藥歸經進行統計分析，一種中藥多種歸經，共統計歸經11種，總頻數620次。以脾經105次（16.94%）、胃經100次（16.7%）多見。見表4。

表4 1 025首治療痢疾處方中249種中藥歸經表

2.1.4 中藥功效分類統計

對249種中藥功效進行統計分析，共統計中藥功效20種，總頻數249次。前五名為補虛藥35種（14.06%），清熱藥33種（13.25%），化痰藥21種（8.43%），活血化瘀藥19種（7.63%），理氣藥19種（7.63%）。見表5。

表5 1 025首治療痢疾處方中249種中藥功效表

2.2 高頻中藥關聯分析及網絡展示

將25種高頻中藥數據矩陣圖導入IBM SPSS Modeler 18.0進行關聯規則分析，構建高頻藥物關聯規則網絡，設置弱鏈接上限為25、強鏈接下限為45，得出關聯網絡圖，強鏈接為粗而明亮的線條、弱鏈接為細而暗淡的線條。見圖1。采用Apriori算法分析高頻中藥核心配伍，設置最小置信度為65%、最小支持度為15%，最大前項數為2，產生14組藥對關聯，支持度百分比范圍在15.43%～25.48%，置信度百分比范圍在65.23%～85.23%。見表6。

圖1 關聯規則網絡圖

表6 高頻中藥關聯分析表

2.3 高頻中藥聚類分析

將25種高頻中藥通過IBM SPSS Statistics 26.0進行系統聚類分析，設置最小聚類數為5、最大聚類數為10，方法為組間聯接，繪制譜系圖，見圖2。通過分析該譜系圖，得出6類多味藥物聚合組（C1-C6）。藥物聚合組C1為大黃、檳榔、肉桂、黃芩、當歸、白芍、木香、甘草；C2為黃連、黃柏；C3為炮姜、阿膠；C4為山楂、神曲、枳殼、滑石；C5為陳皮、厚樸、干姜、附子、吳茱萸；C6為人參、白術、茯苓、升麻。

圖2 組間聯接譜系圖

3 討論

現代大多臨床醫家認為痢疾病因有：（1）外感六淫主要為風、熱、暑、濕熱、寒濕等，其中以濕熱尤為重要；（2）外感時毒；（3）情志氣郁；（4）飲食不潔。痢疾主要病機在于邪蘊腸臟，氣血壅滯，傳導失司，脂膜血絡受傷[7］。痢疾初起多以實證為主，久痢則多見虛實夾雜、寒熱錯雜。治則治法：熱者清之，寒者溫之，久痢致虛者則補之，寒熱錯雜者清溫并用，脂膜血絡受傷者應調和氣血[8］。

3.1 常用高頻中藥分析

使用Microsoft Excel 2019年版對1 025首治療痢疾處方進行頻數分析得出高頻中藥＞70次（頻率≥7.22%）共25種，藥物總頻次7 622次，其中黃連、甘草、當歸、木香、白芍位列前五，《神農本草經》中記載：“黃連，味苦寒。主腸澼，腹痛，下利等。”現代藥理學研究表明黃連中的黃連素可促進結腸黏膜修復、改善消化道癥狀，黃連素通過降低結腸組織中TLR2 mRNA、TLR2蛋白的表達,從而降低炎癥因子水平發揮抗UC作用，且黃連可通過結合菌體基因組DNA而影響蛋白質的合成破壞痢疾桿菌細胞膜及細胞壁的完整性[9-10］。《本草綱目》中云：“甘草，甘平無毒。主赤白痢等。”有研究表明甘草中的甘草查爾酮A通過抑制NF-KB信號通路發揮抗UC作用[11］。《本草綱目》中云：“當歸，苦、溫、無毒，主血虛發熱、失血過多、久痢不止等。”有研究表明當歸具有促進造血、抗血小板聚集、鎮痛、抗炎的作用。當歸多糖能促進造血調控因子的合成和分泌，當歸水劑和當歸阿魏酸鈉對凝血酶誘導的血小板聚集有明顯抑制作用，另外當歸能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、 IL-1β等炎性介質及致痛性物質的釋放發揮抗炎鎮痛作用[12-14］。《本草綱目》中云：“木香，辛、溫、無毒。主胃氣悶脹，不思飲食，痢疾，腸風下血等。”木香中的有效成分能抑制福氏志賀菌R質粒接合傳遞達到抗菌效果，木香甲醇提取物通過其鈣離子通道阻滯作用介導發揮解痙止痛作用[15-16］。《本草綱目》中云：“白芍，苦、平、無毒，主腹痛血虛、上下痢腹痛后重等”。白芍中的白芍總苷通過下調腸道微生物群的代謝物吲哚-3-乳酸以改善小鼠潰瘍性結腸炎，芍藥苷可顯著提高慢性炎癥疼痛模型小鼠的痛閾值及降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放[17-18］。

3.2 中藥功效、性味歸經分析

249種中藥功效分類統計分析中前五名為補虛藥、清熱藥、化痰藥、活血化瘀藥、理氣藥。補虛藥以甘草、當歸、白芍、人參、白術多見；清熱藥以黃芩、黃連、黃柏多見；化痰藥以半夏多見；活血化瘀藥以川芎、延胡索多見；理氣藥以木香、陳皮、枳殼多見。其中久痢虛者常用補虛藥，熱痢者常用清熱藥，痢下紫黑者常用活血化瘀藥，痢下白多者常用化痰藥及理氣藥。藥味前三名為辛、甘、苦，辛能散，甘能補，苦能燥、能瀉，而痢疾病因常見外感邪毒及飲食積滯，故用辛者可發散外邪，用甘者可補久痢體虛，用苦者可燥濕、瀉下。藥性前三名為溫、寒、微寒，痢疾寒熱錯雜者可寒溫并用。藥物歸經常見脾經、胃經，脾胃為后天之本，痢疾多因飲食不潔導致，可傷及脾胃腸絡，故治療時重視脾胃同調。

3.3 高頻中藥關聯規則分析

關聯分析結果得出：2味藥支持度最高的核心藥對為：人參、甘草，黃連、黃芩；3味核心藥組12組為木香→黃連、甘草，當歸→白芍、甘草，白芍→木香、當歸等。人參大補元氣、生津養血補脾，甘草補脾益氣、緩急止痛，二者配伍補脾益氣效果更甚。有研究表明人參皂苷、人參多糖及甘草多糖有增強免疫力的作用[19-20］。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，二者配伍清熱燥濕、瀉火解毒功效尤盛以除濕熱病因。有研究表明黃芩-黃連藥對治療潰瘍性結腸炎主要通過癌癥通路、TNF通路、IL-17通路及Toll樣受體信號通路等發揮作用[21］。木香、黃連、甘草相配伍旨在行氣清熱，李駿豪[22］表明黃連與木香配伍可明顯降低潰瘍性結腸炎模型大鼠結腸血清TNF-α含量、組織MDA，升高SOD、Gin含量，促進腸道黏膜屏障修復。當歸、白芍、甘草相配伍旨在補血活血止痛，徐甜等[23］表明當歸-白芍配伍能夠影響NF-κB信號通路上VCAM1、TNF、PTGS2和BCL2這4個重要蛋白的表達，并發揮抗潰瘍性結腸炎作用。白芍、木香、當歸相配伍則體現劉完素“行血則便膿自愈，調重則后重自除”的治療思路。由上可得，古人治療痢疾藥物配伍以補脾益氣、清熱燥濕、行氣和血為主。

3.4 高頻中藥系統聚類分析

聚類分析得出6類藥物聚合組，C1為大黃、檳榔、肉桂、黃芩、當歸、白芍、木香、甘草；C2為黃連、黃柏；C3為炮姜、阿膠；C4為山楂、神曲、枳殼、滑石；C5為陳皮、厚樸、干姜、附子、吳茱萸；C6為人參、白術、茯苓、升麻。可見聚類分析得出的藥物聚合組適用于多種證型，C1為芍藥湯的重要組成，芍藥湯清熱燥濕、調氣和血，主治濕熱痢疾，鐘宇等[24］表明芍藥湯對UC有保護和修復作用，其作用機制與阻斷TLR4/NF-κB通路，抑制MPO、P-選擇素、MIF和TXB2的表達有關。C2黃連、黃柏清熱燥濕，適用于熱痢中、下焦熱盛所致肛門灼熱、小便熱赤。C3炮姜溫中止痛止血、阿膠滋陰補血止血，適用于寒性血虛腹痛、下痢純血者。C4山楂、神曲健脾消食，枳殼行氣導滯，滑石利尿通淋、清熱解暑，該方適用于食積氣滯夾濕腹脹、食欲不振、小便不利、下痢完谷不化者；C5干姜、附子、吳茱萸溫中驅寒、陳皮、厚樸行氣化痰，可用于陽虛寒盛氣滯所致畏寒、腹脹、下痢白多赤少；C6為補中益氣湯化裁方，人參、白術、茯苓以健脾益氣補虛，升麻升陽舉陷，可用于久痢脾虛氣陷所致乏力、肛門墜脹者。痢疾病因常有濕、熱、寒、食積氣滯、氣血虛等，實則瀉之、虛則補之，上述藥物聚合組正體現了補虛瀉實、調和氣血的原則。

4 小結

本研究通過頻數分析、聚類分析、關聯規則分析等數據挖掘方法探討古代文獻中治療痢疾處方的用藥規律，深入挖掘強鏈接關聯藥對及潛在處方組合規律，結果顯示：1 025首處方中藥藥味多辛、甘、苦，藥性多溫、寒、微寒，主歸脾、胃經，功效以補虛、清熱、化痰、活血化瘀、理氣為主，高頻中藥配伍原則補脾益氣、清熱燥濕、行氣和血為主，中藥聚合組體現補虛瀉實、調和氣血治療原則。