基于傾向評分匹配探究體重指數與骨齡提前的關系

林桂麗，莊杰濱，林瓊宇，陳潮文，李 彤

（1．汕頭大學醫學院第一附屬醫院全科醫學分院，廣東 汕頭 515041；2．汕頭市中心醫院急診科，廣東 汕頭 515041）

經濟的快速發展和生活水平的提高使國民的生活方式發生顯著變化，兒童和青少年肥胖問題日益突出，肥胖檢出率逐年上升，兒童和青少年肥胖率年均增長0.10%～0.58%[1]。骨齡是骨骼成熟度的表現，骨齡評估有助于管理骨骼發育不良和內分泌障礙的兒童，是評估兒童生長發育情況及內分泌疾病的診斷與治療療效的重要指標[2]。骨齡較生活年齡提前1歲以上稱為骨齡提前。與正常體重兒童相比，肥胖兒童常伴隨著骨齡提前，出現性成熟和線性生長加速的概率也大大增加[3]。甲狀腺相關激素影響破骨細胞誘導的骨吸收和成骨細胞誘導的骨形成，從而對骨齡產生影響[4]。目前對于骨齡提前的相關機制知之甚少。因此，本研究基于病例對照研究，探索可能引起骨齡提前的相關因素。為了最大程度地減少混雜因素的干擾以及減小選擇偏倚，采用了傾向評分匹配的方法來均衡已知混雜因素的影響以及減小觀察性研究中的選擇偏倚，以探討骨齡提前的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本回顧性研究納入2016年9月—2020年12月在汕頭大學醫學院第一附屬醫院全科醫學分院兒童生長發育?？崎T診的404例兒童和青少年，其中男性171例，女性233例；年齡3～17歲，平均（8.09±2.83）歲。將研究對象分為體重正常組及超重肥胖組[5]。體重正常組（體重指數＜1 SD）357例，超重肥胖組（體重指數≥1 SD）47例。其中，每組又根據年齡分為學齡前期組（年齡＜7周歲），學齡期組（7周歲≤年齡＜10周歲），青春期組（10周歲≤年齡＜18周歲）。納入標準：（1）年齡處于學齡前期至青春期（3～18歲）；（2）能夠提供完整的基本情況資料以及配合完成骨齡等輔助檢查。排除標準：（1）其他可能導致骨齡異常的疾患，如系統性疾病、甲狀腺功能低下癥、染色體異常等；（2）存在骨骼畸形；（3）合并惡性腫瘤或生殖系統惡性腫瘤家族史。本研究已獲得所有研究對象家長的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 調查內容研究對象的一般人口學特征（包括姓名、性別、出生日期、年齡、出生體重、父母親身高、身高、體重、體重指數等），骨齡和其他生理生化指標。

1.2.2 實驗室檢查清晨采集研究對象的空腹外周靜脈血進行甲狀腺功能檢查。采用化學發光法進行測定，測定儀器及定標液的質控品由美國貝克曼公司提供，操作嚴格按說明書進行。促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正常參考范圍：0.49～4.91 mIU/L；游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）正常參考范圍：3.94～6.47 pmol/L；游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）正常參考范圍：7.64～16.03 pmol/L。

1.2.3 骨齡測量對患兒左手腕骨、手掌（包括全部手骨、腕骨和橈尺干3～4 cm）進行X線正位攝片。使用骨齡評價軟件“矮身高輔助診斷與治療監測”（石家莊喜高科技有限責任公司）進行骨齡測算。由放射科醫生及2名兒童生長發育專家分別閱片，且選取同一研究對象的2組骨齡差值結果在12個月內的結果作為有效數據。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0和R 3.3.3軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探究骨齡提前的相關因素；傾向性評分按照1∶4（1個超重肥胖病例匹配4個體重正常病例）進行無放回傾向性評分匹配，將卡鉗值設定為0.1，即對于每個超重肥胖患者，將體重正常組中與之相差絕對值≤0.1的對象進行匹配。組間均衡性由標準差異進行評價，若標準差異＜10%則認為變量的組間均衡性較好[6]。性別、年齡、出生體重、父親身高、母親身高、FT3、FT4、TSH等8個協變量用于傾向匹配。采用多因素Logistic回歸分析評價匹配后骨齡提前的危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 匹配前后體重正常組與超重肥胖組一般情況

匹配前體重正常組與超重肥胖組的父親身高、TSH水平差異無統計學意義（P值均＞0.05）；性別、年齡、出生體重、母親身高、FT3、FT4水平差異均有統計學意義（P值均＜0.05）。匹配后，兩組性別、年齡、出生體重、父母親身高、FT3、FT4、TSH比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）（表1），各協變量組間均衡性較好（圖1）。

圖1 各協變量標準化差異散點圖

表1 匹配前后體重正常組與超重肥胖組的一般情況比較

2.2 匹配前骨齡提前影響因素的Logistic回歸分析

以是否發生骨齡提前為因變量，以性別、體重指數水平、年齡為自變量（表2）進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，女性骨齡提前的發生風險是男性的5.263倍（95% CI：2.394～11.570，P＜0.001），學齡期組骨齡提前發生風險是學齡前期組的7.186倍（95%CI：3.004～17.191，P＜0.001），青春期組骨齡提前發生風險是學齡前期 組 的4.956倍（95% CI：1.769～13.885，P＜0.05）。見表3。

表2 各研究變量賦值情況

表3 匹配前骨齡提前相關性的多因素Logistic回歸分析

2.3 匹配前后體重指數與骨齡提前相關性的單因素Logistic回歸分析

在匹配前體重正常組和超重肥胖組的骨齡提前發生率分別為12.6%和51.1%，差異有統計學意義（χ2=43.376，P＜0.001），以是否發生骨齡提前為因變量，以體重指數水平為自變量進行單因素Logistic回歸分析發現，超重肥胖組骨齡提前的發生風險是體重正常組的7.235倍（95%CI：3.770～13.883，P＜0.001）。在匹配后體重正常組和超重肥胖組的骨齡提前發生率分別為15.7%和47.2%，差異有統計學意義(χ2=14.836，P＜0.001)。在匹配后的研究人群中，超重肥胖會增加骨齡提前的發生風 險（OR=4.789，95% CI：2.079～11.033，P＜0.001）。

3 討論

兒童肥胖目前已經成為了一種流行病，是全球普遍存在的一個重大公共衛生問題，也日漸成為全科醫生的重點診療內容。超重和肥胖兒童的患病率逐年上升，從而增加了包括2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、生長發育受損和心理問題等一系列疾病的風險。及時識別肥胖與可能的骨齡提前隱患，有助于及時處理和轉診，改善成年終身高，減少成年后罹患肥胖相關疾病的風險。目前為止雖有部分關于肥胖與骨齡提前發生的相關性研究，但由于選擇偏移、病例數少等問題，隨機對照試驗研究尚未見報道。本研究首次采用傾向性評分探究體重指數與骨齡提前的關系，雖然不能完全替代隨機對照試驗，但一定程度上提供了補充知識空白和解決隨機實驗無法解決的問題的潛力。

本研究傾向性評分結果表明，骨齡提前發生風險與性別、年齡、肥胖有關。其中，女性骨齡提前的發生風險是男性的5.263倍，學齡期組骨齡提前發生風險是學齡前期組的7.186倍，青春期組骨齡提前發生風險是學齡前期組的4.956倍，超重肥胖組骨齡提前發生風險是正常體重組的5.838倍，這與一些針對大樣本人群的流行病學研究結果較為一致[7]。Stutte等[8]的研究表明，出生體重低于第10百分位數的兒童，成年身高矮小。但本研究入組人群為正常體重足月兒，研究結果未發現出生體重與骨齡提前發生率的關系。De Groot等[7]在研究中發現，肥胖兒童常出現與年齡相關的身高增長的現象，伴隨著骨骺生長板加速成熟、同時伴發青春期提前的情況，本研究結果與此相符。骨齡提前發生存在性別差異可能是由于性激素的影響，在骨骼生長發育的過程中，不同性別的兒童受性激素的影響不同，男童隨著睪酮增長，骨齡發育較慢；而女童則不同，隨著雌二醇增長，骨齡發育加速[7]。

本研究通過對數據進行傾向性評分匹配，結果表明肥胖與骨齡提前發生有相關性，超重肥胖兒童和青少年骨齡提前發生風險增大，肥胖可能是影響兒童和青少年骨齡提前的一個危險因素。進行早期干預，有利于預防骨齡提前的發生，提高兒童成年終身高。本研究尚存在一定的局限性，首先，考慮到這是一項回顧性隊列研究，容易受到選擇偏差的影響，特別是如果選擇了沒有代表性的患者樣本進行分析。傾向評分匹配的應用能夠在測量的協變量上平衡治療組和對照組，減少混淆效應，但未被納入傾向性評分的未測量的混雜因素仍可能影響結果。其次，經過傾向性評分匹配后部分樣本信息丟失，可能會影響樣本的構成，從而影響效應的估計[6]。最后，橫斷面研究僅能探究體重指數與骨齡提前的關聯性，但不能確定二者的因果關系，未來需進一步結合前瞻性研究或臨床試驗數據，為骨齡提前的早發現、早診斷、早治療提供更強的循證醫學證據。