探索應用潛力巨大的微丸劑

文/ Anke Geipel-Kern

藥物輸送系統擁有著悠長的應用歷史——而口服固體制劑（OSD）作為一種應用廣泛的劑型，始終備受人們認可。在眾多固體劑型中，微丸劑的功能尤其多樣化，但卻一直還未得到人們相應的重視。

用活性成分制備制劑是一門高深的藝術，且是專家們的任務。許多制藥企業在向市場推出藥物時，喜歡采用最容易達成的生產方式，并且為了簡單起見，還會將活性成分結合若干輔料壓成片劑。但當提及產品的生命周期管理這一話題時，便會出現千金難求一良策的情況，而這正是Glatt 的子公司Glatt Pharmaceuticals 大展身手的領域。這家公司現已上市 25 年有余，其員工人數也從最初的5 名，增長到今天的150 多名。Norbert P?llinger 博士是該公司非常重要的一名經理。他強調道，作為一家工藝技術供應商，Glatt 在全球制藥客戶中享有良好的聲譽，Glatt Pharmaceuticals 也從中受益頗多。Glatt Pharmaceuticals 位于賓岑的研發人員專門研究多顆粒劑型，即粉劑、顆粒劑和微丸劑，研究的重點在于優化生物利用度、掩味和提高劑型的溶解性或穩定性。Norbert P?llinger 是一位真正的微丸劑愛好者，從業數十年，他已成為這一領域中備受歡迎的專家。他練成對這種劑型的敏銳嗅覺可能要追溯至這位藥劑師在拜耳公司從事蓋倫制劑研發工作的時候。然后在某個時間，因為一通來自賓岑的電話，他著手組建了Glatt Pharmaceuticals 服務部的團隊，為全球制藥公司提供從研發到市場供應的支持。

Norbert P?llinger 幫忙建立了Glatt Pharmaceutical 服務部并對其進行了20 多年的管理

吞服仍是常態

談到市場供應，Norbert P?llinger 表示，目前他們所面對的大多數活性成分依然都是 “小分子物質”。盡管現在出現了一些新型的治療形式，并且發展迅速，但在制藥行業所研發和生產的藥物中，幾乎 90% 仍然是分子量為0.1～1000 道爾頓的小分子，并會被制成膠囊或片劑的形式供患者吞服。此類活性成分的首選吸收部位是胃腸道，因此口服制劑仍是藥物輸送的主力軍。

除此之外，Glatt Pharmaceuticals 還有很多其他擅長的領域，因此其業務并不會在短期內結束。“當活性成分因吸收動力學不佳、非常苦澀，或對吸收部位有特殊要求而變得棘手時，制藥公司會向我們提出復雜的要求。這會涉及到產品的生命周期管理，并且要求人們思考在完成初始制劑后應該做什么。”Norbert P?llinger 闡述道，并同時也給出了解釋：“許多公司對于新化學實體（NCE）的上市，會先選擇能快速通過審批的劑型，然后再考慮如何設計藥物生命周期的其余部分。”

特殊患者：兒童

幾年前，歐盟向制藥公司提出了一個特殊挑戰：當制劑適合兒童吞服時，主管當局才會予以批準。歐盟出臺的相關法規自 2007年起生效，它規定制藥公司必須為新審批提交一份兒科試驗計劃，并針對兒童的服用進行研究。為了使各個公司甘于為此進行新的研發，歐盟也承諾了一些權益，如將專利保護期再延長6 個月。從那時起行業內便發生了很多變化，但也一直有一個特別突出的問題困擾著制藥公司：兒童、特別是嬰兒，一旦碰到苦味藥，便會“直接嘔吐”。需要有適合兒童的制劑，以避免他們因厭惡而吐出藥物。對于Glatt Pharmaceuticals 的專家們而言，這是一個能夠充分發揮本領的廣闊領域，因為他們的一項專長就是設計抗生素克拉霉素的制劑，而這種抗生素可用于治療兒童中耳炎或肺炎。

Glatt Pharmaceuticals 還參與了一個激動人心的項目。在這個項目中，Glatt 的眾多專家們與謝菲爾德大學（The University of Sheffield）的附屬公司 Diurnal 以及柏林夏里特醫學院（Charité–Universit?tsmedizin Berlin）一同，研發了填充在運輸膠囊中的微丸劑，用于治療新生兒的先天性激素缺乏癥。患有這種疾病的嬰兒不能形成內源性可的松，必須終生服用這種激素。

多年以來，制藥公司針對這一病癥只能提供片劑，而且對新生兒和嬰兒的給藥非常不精確。直到生物利用度研究表明，含有氫化可的松的微丸劑同樣有效，還可以精確適應小患者的體重給藥。

現在這個由歐盟資助的項目已進入第二輪：為了減少成年人的服藥次數，很快就會出現有著特殊亮油包衣的微丸劑——一種模擬了可的松水平自然曲線的“控釋制劑”。

應該采用哪種劑型？

所有為新型活性成分研發劑型的人，首先都會面臨幾個非常基礎的問題：

·該藥物的分子性質是什么？

·應當在何處進行吸收？

·給藥劑量應該是多少？

·多長時間給藥一次？

“在過去25 年中，我們的主要研究對象是多顆粒劑型，尤其是微丸劑。”Norbert P?llinger 說道。在他看來，微丸劑特別適用于臨床研究。“如果客戶需要增加劑量進行測試，如測試耐受性，那么活性成分包衣的小藥丸會比藥片更易計量，因為藥片很快就會變得難以處理。所以我們正試圖說服制藥公司采用微丸形式。”Norbert P?llinger 解釋道。另外，多顆粒劑型也為進行后續的生命周期管理提供了便利：人們可以在第二和第三次設計中控制活性成分的釋放動力學和/或再吸收部位。而且利用微丸劑可以輕松制成應用于兒科和老年病學的藥物。

全都涉及吸收問題

用活性成分制備制劑時會面臨許多問題，其背后的核心都是活性成分的吸收和溶解度的提升。活性成分能否成功輸送到靶向位置，對新藥物的研發而言至關重要。“有許多方法可以改善藥物的吸收。例如，采用自乳化表面活性劑混合物就可以顯著改善疏水性活性成分的吸收。”Norbert P?llinger 說道。諸如“固體分散體”等方法也都是制藥專家們的保留手段。這種方法是讓活性成分與適當的聚合物，如聚乙二醇 (PEG) 或聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 結合使用，使結晶性分子結構轉變為非結晶性分子結構，從而大大增加溶解性。而微丸劑可以在引發劑珠粒上以薄層的形式包含固體分散體，或者完全由固體分散體組成（如基質微丸）。

通過在藥物中放入含有不同活性成分的小藥丸，一種藥物即可治療多種病痛

此外，Norbert P?llinger 還看到了微丸劑在高活性成分加工方面的潛力。帶包衣的微丸劑根本不會產生毒性粉塵，與片劑生產相比，其轉移步驟的次數和污染的風險也有所減少。

還有哪些應用？

微丸劑還有許多留待未來探索的應用。例如，微丸劑可以實現個性化的藥物治療，通過在藥物中放入含有不同活性成分的小藥丸，一種藥物即可治療多種病痛。老年人往往患有多種疾病，必須服用他汀類藥物、降壓藥等，而且往往一天內服藥數量就多達十片，而微丸劑或許能有效改善這一情況。

“微丸劑或許可以讓藥物治療變得更智能、更個性化、更貼心。”Norbert P?llinger 展望道。在他看來，微丸劑所提供的可能性還遠未窮盡。活性成分制劑的藝術——它仍具有巨大的創新潛力。