重復經顱磁刺激治療難治性強迫癥的隨機對照研究*

周朝雄 熊濤 湯斌華

強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是精神科常見疾病，其為一種慢性及嚴重的精神障礙，主要特征為強迫行為及觀念。目前研究顯示，OCD 典型癥狀包括反復及持續出現的強迫表象或思維，以及耗時、重復的形式出現強迫行為或心理[1]。難治性強迫癥（refractory obsessive-compulsive disorder，ROCD）是指OCD 患者經過單一藥物治療后癥狀未改善，且經過兩種藥物治療效果仍不佳[2]。目前尚未完全明確ROCD 發生的具體原因，在治療方面缺乏特效療法，需在臨床結合物理方法進行綜合治療[3]。隨著對ROCD 治療相關的研究不斷增多及醫療技術的發展，目前發現磁刺激能夠對神經元產生正向刺激作用，在治療精神科疾病中具有重要作用[4]。本研究中采用重復經顱磁刺激（rTMS）治療ROCD，現作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年1 月-2021 年1 月江西省精神病院收治的61 例ROCD 患者作為研究對象，根據就診編號采用隨機信封法將其分為觀察組（31 例）和對照組（30 例）。（1）納入標準：①參考文獻[5]《中國強迫癥防治指南2016》中相關標準，明確診斷為ROCD；②文獻[6]中Yale-Brown 強迫量表（YBOCS）評分在15 分以上；③病程在2 年及以上；④接受過至少8 周足量的選擇性血清素再攝取抑制劑治療，且療效不佳；⑤年齡18～60 歲。（2）排除標準：①合并嚴重心、腎等臟器功能障礙；②金屬植入，包括支架置入、心臟起搏器植入、腔靜脈過濾器植入等；③合并癲癇發作史及家族史；④合并明顯錐體外系反應；⑤合并顱腦外傷史；⑥入組前90 d 內接受過電痙攣治療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者及家屬均知情同意。

1.2 方法 對照組采用常規藥物治療，在入組后1 周，給予舍曲林（生產廠家：浙江京新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051076，規格：50 mg）口服治療，初始劑量為50 mg/d，連續用藥7 d后，根據患者情況調整劑量，不超過200 mg/d，4 周為1 個療程，連續治療2 個療程。觀察組在常規藥物治療的基礎上增加rTMS 治療，采用經顱磁刺激治療儀（生產廠家：南京德因特醫療科技有限公司，型號：ZP-A9），使用1 Hz 低頻、90%運動閾值的rTMS 進行輔助運動區域（SMA）的刺激治療。首次治療時需確定運動閾值（MT）和SMA：保持室溫（20±4）℃，患者取側躺或平躺位，將“8”字形治療線圈的中心放置在患者的SMA，而后于患者左側手部魚際肌記錄患者的運動誘發電位（MEP），操作者調整對患者的刺激部位，同時調節磁通量，保證在10 次磁刺激過程中超過5 次磁刺激的MEP 在50 μV 以上，記錄此時的磁通量，即為MT。每日進行1 次磁刺激治療，每次總刺激量1 200 次，每周治療5 d，4 周為1 個療程，連續治療2 個療程。

1.3 觀察指標及評估標準（1）比較兩組治療效果，根據治療前1 d 及治療完成后次日的YBOCS 評分及其減分情況，評估治療效果。YBOCS 評分有10 個條目，包括嚴重性及癥狀檢查表兩部分，總分0～40 分，分值越高表示患者強迫癥狀越重。根據公式計算YBOCS 評分減分率，YBOCS 評分減分率=（治療前YBOCS 評分-治療后YBOCS 評分）/治療前YBOCS 評分×100%；YBOCS 評分減分率在75%及以上評估為治愈、50%～74%為顯效、25%～49%為進步、24%及以下為無效。治療總有效率=（治愈+顯效+進步）例數/總例數×100%。（2）比較兩組治療前和治療2、4、8 周時的漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，HAMA 量表一共14 個項目，HAMD 量表一共17 個項目，評分方法為0～4 分，無癥狀為0 分，輕度癥狀為1 分，中等癥狀為2 分，重度癥狀為3 分，極重度癥狀為4 分，分值越高表示患者癥狀越嚴重[7]。（3）比較兩組治療2、4、8 周時的治療副反應量表（TESS）評分，該量表由美國國立精神研究所在1973 年編制，包含癥狀的嚴重程度、處理措施及與所使用藥物的關系，嚴重程度評分為0、1、2、3、4 分，分別代表無癥狀、極輕度癥狀、輕度癥狀、中度癥狀與重度癥狀，共包括28 個癥狀，針對每個癥狀進行處理措施評分及對癥狀與藥物關系進行評分，具體如下：處理措施分為0、1、2、3、4、5、6 分，分別代表未做處理、加強觀察、予以拮抗治療、改變劑量、改變劑量同時拮抗治療、暫停藥物、終止藥物；癥狀與藥物的關系分為無關、基本無關、可能有關、很可能有關及肯定有關，分別計分0～4 分。每個癥狀均計算三個維度均分，最終計算每例患者的所有癥狀均分為最終得分，分數越高表示副反應越重[8]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0 軟件處理數據，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，行t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男15 例，女15 例；年 齡24～56 歲，平 均（38.59±3.59）歲；病程2～11 年，平均（4.59±0.94）年；YBOCS 評分（28.69±5.28）分。觀察組，男17 例，女14 例；年齡22～57 歲，平均（39.05±4.59）歲；病程3～13 年，平均（4.62±1.05）年；YBOCS 評分（29.04±4.59）分。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 治療后觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.350，P=0.002），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.3 兩組HAMA 評分及HAMD 評分比較 治療前，兩組HAMA 評分及HAMD 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的HAMA 評分及HAMD 評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后不同時間點HAMA 評分及HAMD 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HAMA評分及HAMD評分比較[分，（）]

表2 兩組HAMA評分及HAMD評分比較[分，（）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療后TESS 評分比較 治療2、4、8 周時，兩組的TESS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療4、8 周時，兩組的TESS 評分均高于治療2 周時，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后TESS評分比較[分，（）]

表3 兩組治療后TESS評分比較[分，（）]

*與治療2 周時比較，P＜0.05。

3 討論

目前OCD 治療的一線策略為氯丙咪嗪聯合認知行為及高劑量選擇性血清素再攝取抑制劑。選擇性血清素再攝取抑制劑能夠抑制機體5-羥色胺再攝取，提高機體5-羥色胺水平，因其較少影響多巴胺及去甲腎上腺素受體，故不良反應相對較小[9]。舍曲林為常用5-羥色胺再攝取抑制劑，在OCD 等多種精神疾病治療中具有廣泛應用[10]。OCD 患者在經過藥物或行為治療后，有效率可達60%以上，較多患者存在無法耐受不良反應及治療效果不佳的情況。隨著對OCD 相關研究的不斷深入，目前發現OCD 患者的運動前區域，如SMA 及背側前扣帶區域出現異常活躍信號[11]，且上述區域的活躍可造成患者對部分無關信息的反應控制能力產生缺陷。部分研究顯示，OCD 患者對侵入性想法、沖動、圖像或重復運動反應的抑制能力出現明顯降低，與眶額葉-紋狀體區域以及內外側前額葉（如SMA、前扣帶回及頂葉區域）的皮層過度活躍有關[12]。

國外研究顯示，通過對OCD 患者的SMA、前扣帶回等區域進行經顱磁刺激，發現OCD 患者降低了初級運動區域的皮質內抑制，相關臨床癥狀得到改善[13-14]。隨著治療手段的不斷發展，目前研究顯示，rTMS 治療過程中，患者的特定大腦皮質區接受重復性磁刺激，可產生抑制及興奮性作用，進而改善精神疾病患者的臨床癥狀[15-17]。rTMS 基本原理為脈沖磁場可直接作用于腦組織，產生大腦皮層的繼發性電流，對神經元細胞的功能及代謝過程產生影響，發揮抑制或興奮的作用。相關研究顯示，rTMS 治療過程中的低頻刺激可抑制局部神經元活動，而高頻刺激能興奮局部神經元，通過低頻與高頻的交替重復作用，使大腦調節興奮與抑制的功能得到恢復[18]。相關研究顯示，rTMS 治療過程中，磁場可使神經中樞細胞通過產生細胞間的感應電流，調節神經細胞動作電位與閾電位，進而影響神經細胞電生理活動，達到治療效果[19-21]。本研究結果顯示，觀察組的治療總有效率較對照組更高，治療后不同時間點觀察組的HAMA 評分、HAMD 評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示rTMS能提高ROCD 患者的治療效果，明顯改善患者情緒。分析后認為，rTMS 治療過程中，以患者顳部為基準，向顱骨傳遞具有特殊性波形的刺激波，刺激主管情緒的下丘腦、大腦、網狀結構系統及邊緣系統，促進神經元細胞分泌多種神經遞質，影響及改變異常腦電波，進而控制患者相關癥狀。關于rTMS 治療ROCD 的安全性目前相關報道較少，且部分研究結論存在明顯矛盾，缺乏足量文獻加以證實。本研究中采用TESS 評估兩種治療方法的安全性，結果顯示，兩組治療后不同時間點的TESS 評分組間差異均無統計學意義（P＞0.05），提示rTMS 與常規治療聯合，不增加患者的治療風險。

綜上所述，rTMS 能提高ROCD 患者的治療效果，進一步調節患者情緒，不增加治療風險。