國際垂體協會《庫欣病的診斷和管理共識（更新版）》解讀
——藥物篇

唐宇 ，譚惠文 ，2*，李建薇 ，2，余葉蓉 ，2

庫欣病（CD）是由垂體腺瘤過度分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）導致以高皮質醇血癥為特征的臨床綜合征，是內源性庫欣綜合征（CS）的最常見類型。國際垂體協會于2021年12月發表了2021年版《庫欣病的診斷和管理共識（更新版）》[1]（以下簡稱2021年版共識），2021年版共識在國際內分泌協會2008年和2015年發布的CS臨床實踐指南基礎上對CD的治療進行了更新[2-4]。2021年版共識推薦，對于那些持續不緩解或復發、不適合或拒絕手術、接受放射治療后需要控制高皮質醇血癥的患者可以采用藥物治療，藥物治療需要根據CD患者的臨床癥狀和高皮質醇血癥的嚴重程度進行個體化治療[5-6]。藥物的選擇包括三類[3-4，7]：（1）直接抑制腎上腺皮質類固醇合成的藥物（如酮康唑、奧西卓司他、甲吡酮、米托坦、依托咪酯等）；（2）作用于生長抑素受體的藥物（如帕瑞肽）和多巴胺受體的藥物（如卡麥角林）；（3）阻斷糖皮質激素受體的藥物（如米非司酮）。此外，2021年版共識將證據質量分為高、中、低、極低4個級別，將推薦分為強烈推薦、酌情推薦、不推薦。故本文就以上3類藥物在CD治療中的作用及注意事項進行解析，希望有助于臨床醫生對CD治療藥物的認識和合理使用。

1 抑制腎上腺皮質類固醇合成的藥物

腎上腺皮質類固醇合成的抑制劑，主要通過阻斷1種或多種與皮質類固醇合成相關的酶，減少其產生和分泌[8]。這一類藥物可抑制皮質醇分泌，但并不直接作用于分泌ACTH的垂體腺瘤本身，也不能恢復下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的晝夜節律。該類藥物包括已經上市多年的酮康唑、甲吡酮、米托坦和依托咪酯等。此外，美國食品和藥物管理局（FDA）于2020年3月批準，歐洲藥物管理局（EMA）于2020年1月批準的11β-羥化酶抑制劑奧西卓司他（Osilodrostat）也屬于腎上腺皮質類固醇合成的抑制劑。

在使用腎上腺皮質類固醇合成抑制劑治療CD的過程中，有兩種方案可以考慮：（1）通過滴定藥物的治療劑量以達到皮質醇正常化，但過度治療則存在腎上腺皮質功能不全的風險；（2）采用高劑量腎上腺皮質類固醇合成抑制劑與外源性糖皮質激素替代治療聯合治療以避免腎上腺皮質功能不全（即阻斷替代方案），但后者也存在糖皮質激素過度使用的風險。2015年國際內分泌協會與歐洲內分泌協會制定的關于CS治療的指南[3]（以下簡稱2015年CS臨床實踐指南）提到，如有證據傾向于明顯的周期性高皮質醇血癥，推薦選用阻斷替代方案。

2021年版共識建議需要使皮質醇快速達到正常化時，首先選用腎上腺皮質類固醇合成抑制劑治療（高質量，強烈推薦）。酮康唑的劑量滴定較容易進行，但需要在使用過程中密切監測肝功能，其肝毒性可能導致劑量使用不足（中等質量，強烈推薦）；此外，需注意男性CD患者可能發生垂體-性腺軸功能減退。甲吡酮和奧西卓司他起效最快，兩者均可口服，均不受限于男性性腺功能減退，且奧西卓司他給藥方案更加方便。以下將對這類藥物進行分別介紹。各種腎上腺皮質類固醇合成的抑制劑的藥物使用劑量、作用特點及不良反應詳見表1。

表1 2021年版共識中CD治療藥物匯總Table 1 Summary of medical therapies for Cushing's disease in the Consensus on Diagnosis and Management of Cushing's Disease：a Guideline Update

1.1 酮康唑 酮康唑是一種抗真菌藥物，可阻斷多種類固醇生物合成途徑中的多種酶，包括側鏈裂解酶、17α-羥化酶、17，20裂解酶、11β-羥化酶、18-羥化酶等，從而抑制孕烯醇酮、17α-羥孕烯醇酮、17α-羥孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、皮質酮、皮質醇以及醛固酮多種腎上腺皮質類固醇激素的合成[9]。2014年11月歐洲批準該藥用于CS的治療。既往研究提示，若酮康唑劑量達到600 mg/d，可使50%以上的CD患者的尿游離皮質醇（UFC）恢復正常，可降低體質量和血壓、改善糖代謝和肌肉無力等臨床特征[6，10]，但其中15%～25%的患者會逐漸出現失效，即所謂逃逸現象，但其機制尚不明確[11-12]。有研究提示，在既往已手術或放療的患者中，并未觀察到逃逸現象，而僅在將酮康唑作為首選治療方案的患者中出現[13]。可見單純的藥物治療并非CD治療首選，在手術或放療后再輔以藥物治療的綜合治療可能更有利于CD的病情控制。

此外，酮康唑的胃腸道和腎上腺皮質功能不全的不良反應可見于5%～20%的CD患者。在使用酮康唑過程中，需要嚴密監測肝功能。研究顯示，肝功能受損常出現在使用酮康唑治療的劑量滴定階段，常為輕中度肝酶升高，特別是在CS的初治階段，尤其需要加強對肝功能的監測[14]。有報道提示在合并肝功能不全的異位重癥CS患者的治療中，使用高劑量酮康唑聯合甲吡酮、米托坦等并未導致肝功能的惡化，反而使肝功能有所好轉[15]。酮康唑是細胞色素P4503A4酶（CYP3A4）的底物和抑制劑，可能與多種藥物具有潛在相互作用，需仔細核查患者正在使用藥物的全部清單[6]。

據美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統提示：酮康唑對于肝功能的影響并非呈劑量依賴性；對于沒有明顯肝臟疾病危險因素的人而言，短時間的高劑量和長期的低劑量酮康唑均有導致嚴重肝損傷的可能；其可能導致嚴重的肝損傷和腎上腺功能不全；該藥可能產生有害的藥物相互作用。由于在沒有明顯危險因素的患者中有嚴重的肝毒性報告，美國FDA在酮康唑說明書中對其不良反應加上了黑框警告，并建議接受酮康唑治療的患者每周監測肝功能。由于酮康唑口服制劑存在嚴重肝毒性，使用風險大于臨床獲益，2015年6月我國已停止酮康唑口服制劑的生產、銷售和使用。在美國，酮康唑治療CS也屬超說明書使用。

2021年版共識指出，酮康唑常因其肝毒性而影響患者足量使用，雖然輕度肝功受損時可以不用停用酮康唑，但是由于酮康唑作用于類固醇生物合成的早期合成酶，可避免雄激素和鹽皮質激素前體的過度累積，同時由于減少雄激素合成或導致雌激素滅活障礙，男性可能會出現性腺機能減退和乳腺發育[16]。

1.2 甲吡酮（美替拉酮） 甲吡酮通過抑制類固醇激素合成途徑中的11β-羥化酶，使皮質酮、皮質醇以及醛固酮生成減少。一項納入195例使用甲吡酮單藥治療的CS患者（其中CD 115例、異位CS 37例、腎上腺相關ACTH非依賴型CS 43例）的多中心、回顧性研究顯示，對于CD患者UFC控制的有效率達43%，中位治療時間為8個月，中位藥物使用劑量1 375 mg/d[17]。另一項納入4項研究包含66例CD患者的薈萃分析提示甲吡酮對清晨皮質醇的控制率達66%〔95% CI（46%，87%）〕[18]。一項納入50例CS患者的前瞻性研究中，接受甲吡酮滴定治療12周后，47%（23/49）患者的UFC降至正常水平，66%患者的高血壓、糖代謝異常、精神障礙和肌肉無力等臨床癥狀改善[19]。在甲吡酮治療過程中，最多見的不良反應為多毛、頭暈、關節痛、疲勞、低鉀血癥等，腹痛、皮炎和腎上腺皮質功能不全等相對較少[6]。

2021年版共識和2015年CS臨床實踐指南均指出，在CD長期治療中，若阻斷11β-羥化酶，一方面會導致雄性激素前體物質堆積，可能加重多毛和痤瘡等高雄激素表現；另一方面鹽皮質激素前體物質11-脫氧皮質醇的儲積，可能會加重低鉀血癥、水腫和高血壓[1-3]。同時在2015年CS臨床實踐指南特別提示，在使用甲吡酮時，采用檢測血或尿游離皮質醇的方法不能與11-脫氧皮質醇發生交叉反應，以免皮質醇測值誤導而錯誤指導治療劑量[3]。

1.3 奧西卓司他 奧西卓司他是11β-羥化酶與醛固酮合成酶抑制劑，抑制皮質醇、皮質酮、醛固酮的生成，可有效降低皮質醇并且耐受性良好[20]。一項納入137例CD患者的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究結果顯示[21]，經過12周開放標簽劑量滴定和12周劑量優化后，72例CD患者UFC達到正常水平，符合隨機化條件，隨機分配到奧西卓司他治療組（36例）和安慰劑對照組（35例），經過治療后，隨訪至第34周，奧西卓司他治療組中31例CD者UFC保持正常水平，而安慰劑對照組中僅10例患者UFC正常〔OR=13.7，95%CI（3.7，53.4），P＜0.000 1〕。另一項2016—2020年由中國、美國、巴西、加拿大、西班牙等多個國家和地區參與的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究結果顯示[22]，73例CD患者納入雙盲的第1階段以2∶1的比例隨機分配到奧西卓司他治療組（48例）和安慰劑對照組（25例），12周后全部患者進入開放標簽奧西卓司他滴定治療組，隨訪至48周；治療12周時奧西卓司他治療組患者UFC的正?；蔬_77%，而安慰劑對照組UFC正?；蕛H為8%〔OR=43.4，95%CI（7.1，343.2），P＜0.000 1〕；至36周時81%的患者UFC降至參考范圍。

奧西卓司他對體質量、血壓、膽固醇和糖化血紅蛋白等均有改善，生活質量和抑郁狀態也能有所改善。其不良反應主要包括疲乏、頭暈、關節痛、食欲下降等，治療過程中8%～11%的患者出現惡心、貧血和頭痛等不良反應，約50%（70/137）的患者報告了與皮質醇減少相關的不良反應，70例患者中25例需要糖皮質激素替代治療。此外，42%（58/137）的患者因腎上腺皮質類固醇前體皮質酮水平升高，出現低鉀血癥、高血壓等癥狀，且在女性患者中可能出現由于睪酮水平升高而引起的多毛、痤瘡等癥狀[20-22]。2020年美國批準奧西卓司他用于CD的治療，歐盟和日本也相繼批準用于CS的治療。目前國內尚待批準注冊進口。

奧西卓司他和甲吡酮能使大部分CD癥狀得到快速控制，且不需嚴密監測肝功能，不會導致男性患者性腺功能減退，但需要監測雄激素和鹽皮質激素累積所致的不良反應。如果需要快速使皮質醇水平達到正?；?，2021年版共識建議使用腎上腺類固醇合成抑制劑，而口服制劑中，奧西卓司他和甲吡酮起效最快（高質量，強烈推薦）。在同時使用較大劑量藥物治療與糖皮質激素替代治療時，需要警惕可能存在過度治療與過度替代治療的潛在風險[23]。

1.4 米托坦 米托坦通過抑制包括側鏈裂解酶、3β-羥基類固醇脫氫酶、11β-羥化酶、18-羥化酶抑制孕烯醇酮、孕酮、皮質酮、醛固酮、17-羥孕酮、皮質醇、雄烯二酮在內的多種類固醇合成酶的生成。米托坦對腎上腺皮質有直接而持久的細胞毒作用[3]。其起效慢，藥物半衰期（t1/2）長，誘導CYP3A4介導的皮質醇快速失活，易導致腎上腺皮質功能不全，需要皮質醇替代治療[24]。大多數學者認為米托坦的使用應僅限于腎上腺癌的治療，目前米托坦很少單獨用于治療CD。2021年版共識建議在大多數中心，米托坦很少作為CD的單藥治療（低質量，酌情推薦）。

1.5 依托咪酯 依托咪酯最初是作為麻醉劑被開發應用于臨床，由于可以迅速使皮質醇濃度正?；?，因而用于重癥監護中，對于不適合立即行手術的嚴重高皮質醇血癥患者的治療[25]，可以作為其他藥物治療和手術治療中間的橋接[3]，使用過程中需要密切監測其麻醉鎮靜作用。自90年代起即有研究將依托咪酯應用于嚴重CS患者，提示小劑量（≤0.1 mg·kg-1·h-1）依托咪酯對于嚴重CS患者的高皮質醇血癥有效[26]。靜脈使用氫化可的松可避免依托咪酯所致的腎上腺皮質功能不全。丙二醇制劑的依托咪酯最好通過中心靜脈給藥，以避免丙二醇所致的血栓靜脈炎、疼痛、溶血和腎小管損傷等不良反應[27]。2021年版共識建議依托咪酯可用于嚴重CD患者的靜脈給藥（高質量，強烈推薦）。

2 作用于垂體生長抑素和多巴胺受體的藥物

生長抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺受體激動劑卡麥角林可以用于治療CD患者[3，5-6]。

2.1 帕瑞肽 自1978年相繼出現多種生長抑素受體配體，可作用于體內多個器官，調節包括垂體、胰腺、胃腸等激素分泌[28]。帕瑞肽屬于新一代生長抑素受體配體，對生長抑素受體（SSTR）5和SSTR1有很強的親和力，而在分泌ACTH的垂體腺瘤中SSTR5高表達，故有研究將帕瑞肽應用于CD患者的治療中[3]。

一項2006年啟動的包括美國、法國、德國、中國、加拿大、意大利等在內的全球多中心Ⅲ期臨床隨機對照研究共納入162例CD患者，隨機分組至皮下注射帕瑞肽600 μg/次，2次/d共82例，900 μg /次，2次/d共80例，治療6個月后，兩組皮質醇控制率分別為15%和26%，多數患者的臨床癥狀明顯改善[29]。另一項2011年開始由全球19個國家包括57個醫療機構參與的Ⅲ期臨床隨機對照研究中，共納入150例CD患者，分別使用10 mg或30 mg長效帕瑞肽每4周肌肉注射1次，在治療開始后的第4個月，如UFC高于1.5倍參考范圍上限，則將10 mg組加量至30 mg，將30 mg組加量至40 mg，兩組患者在治療第7個月UFC恢復至參考范圍的比例分別為41.9%（31/74）和40.8%（31/76），無論UFC是否完全控制，患者的體質指數（BMI）、體質量、腰圍和生活質量均得到明顯改善，同時該研究還觀察到腫瘤體積有一定程度縮小[30]。前兩項研究的隨訪結果表明，部分CD患者的生化和臨床緩解可以保持長達3～5年。研究表明，1/3～2/3的垂體ACTH腫瘤存在泛素特異性蛋白酶-8（uUSP8）突變[31-32]，與野生型腫瘤相比，這些發生USP8基因突變的腫瘤細胞有SSTR5高表達[33]。由于帕瑞肽對SSTR5具有高親和力，2021年版共識推薦，USP8突變可能是預測帕瑞肽治療反應的潛在標志。另外，一項研究觀察到長效帕瑞肽對雙側腎上腺切除術后的納爾遜綜合征（Nelson's Syndrome）的ACTH水平具有抑制作用[34]。

此外，值得注意的是國際內分泌協會和垂體協會的最新指南均提示使用帕瑞肽治療存在高血糖風險，這可能與帕瑞肽抑制胰島素和腸促胰素分泌相關，因此2021年版共識推薦使用胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑或二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑控制帕瑞肽治療所致的血糖升高[35]。由于療效和安全性良好，美國FDA已于2012-12-14批準帕瑞肽用于治療無法手術或術后未完全緩解的CD患者。

2.2 卡麥角林 卡麥角林是一種多巴胺受體激動劑，通過與2型多巴胺受體結合抑制ACTH分泌。一項納入2003—2015年的多中心回顧性研究提示，卡麥角林單藥治療CD患者，劑量0.5～6.0 mg/周，UFC 12個月的正常化率達40%（21/53），其中5例出現腎上腺皮質功能不全，獲得生化緩解的患者高皮質醇血癥臨床癥狀，如體質量、血糖控制、高血壓等得到改善，但在持續治療超過1年的CD患者中，因藥物失效和耐受不良造成的藥物退出率達28%（7/18）[36]。另一項使用卡麥角林治療CD的觀察性研究顯示，卡麥角林治療3個月后UFC水平正?；蔬_75%（15/20），但后續長期治療中，UFC維持的正?；蕛H為40%（8/20），其中5例出現藥物逃逸現象，2例因不能耐受而終止治療，同時也觀察到卡麥角林可使20%患者的腫瘤體積縮小[37]。盡管卡麥角林尚未獲批用于CD治療，已有研究將卡麥角林用于治療CD女性伴妊娠患者，由于在經蝶手術后未能達到生化緩解，選擇啟動卡麥角林治療（3.5～4.5 mg/周），在治療過程中發生妊娠，調整藥物劑量并安全度過妊娠期成功分娩[6，38-39]?？溄橇衷谌焉锲谂缘忍厥馊巳旱呐R床安全性有待更多的循證證據。

此外，2021年版共識提醒在使用卡麥角林時需要注意其誘發的沖動控制障礙的風險，可能表現為性欲亢進、病態賭博、過度飲酒、暴飲暴食和沖動消費等異常行為，這些行為可能發生在開始治療的數月內（3～8個月），并在停止治療后癥狀改善或消失[40]。因此，在使用卡麥角林之前需要評估患者有無沖動控制障礙的病史[3]。對于卡麥角林引起的心臟瓣膜病的風險問題，多項研究結果不一致，且卡麥角林所致的瓣膜異常是否具有臨床意義仍存在爭議[41-43]。

生長抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺激動劑卡麥角林均有縮小CD患者垂體腫瘤體積的作用，2021年版共識建議對于輕中度CD合并垂體ACTH腫瘤殘留的患者，可考慮使用帕瑞肽和卡麥角林（中等質量，強烈推薦），同時需要注意帕瑞肽所致的高血糖，使用卡麥角林前要關注無沖動控制障礙相關病史。

3 外周組織糖皮質激素受體阻斷劑

米非司酮是一種合成類固醇，最初用于藥物流產，可以通過抑制11β-羥化酶抑制皮質醇的合成，可有效控制高皮質醇血癥。已有臨床研究顯示，米非司酮使CS患者的血糖和血壓、胰島素抵抗程度、體質量、腰圍和生活質量得到改善[44]。米非司酮可激活鹽皮質激素受體、抗黃體酮活性，導致腎上腺皮質功能不全，患者可出現包括血壓升高、低鉀血癥、不規則月經出血等不良反應[44]。由于米非司酮作用靶點是阻斷糖皮質激素受體，在使用米非司酮治療過程中，血皮質醇濃度仍然為高水平，無法同其他藥物一樣通過監測血皮質醇濃度來判斷是否出現腎上腺皮質功能不全，而只能通過臨床特征進行判斷。

因此，2021年版共識強調在使用米非司酮治療CD時需要嚴密監測腎上腺皮質功能不全的癥狀、體征，推薦具有豐富臨床經驗的醫生才能使用[45]（高質量，強烈推薦）。此外，需要密切監測甲狀腺功能，并根據需要調整甲狀腺激素替代劑量[46]，由于米非司酮經過CYP3A4代謝，需要關注此肝酶途徑可能引起的藥物相互作用，并仔細審查CD患者使用米非司酮所有合并用藥。美國FDA于2012年2月批準米非司酮用于控制繼發于手術失敗、不能手術的內源性CS的2型糖尿病或糖耐量減低患者的治療。

4 聯合用藥

目前對于藥物聯合使用治療CD的證據較少。有研究顯示，11例伴有嚴重并發癥的CD患者，使用酮康唑、甲吡酮和米托坦三藥聯合治療，以控制高皮質醇狀態，其中4例CD患者在聯合治療后5～22個月得到臨床改善，獲得手術時機，其中3例術后立即達到生化緩解，而1例需要繼續使用米托坦治療[47]。有研究將14例CD患者分為兩組，開始階段分別使用卡麥角林和酮康唑治療，經過6個月監測患者夜間唾液皮質醇（LNSC）和UFC，若兩項指標均恢復正常，繼續單藥治療，否則加用另外一種藥物，結果顯示，其中79%（11/14）的患者UFC達到正常，但LNSC并未完全恢復正常，這提示治療后仍可能存在亞臨床的高皮質血癥[48]。有研究納入17例CD患者，采用帕瑞肽、卡麥角林及酮康唑三藥序貫治療，結果顯示，UFC水平正常化率可達90%[49]。但以上研究的樣本量均較小，有待更多大樣本研究提供高質量證據。2021年版共識提出目前罕有臨床證據支持聯合治療的方案（高質量，強烈推薦），若需使用，需要嚴密監測藥物毒性及藥物之間的相互作用。

2021年版共識建議需要加強對使用腎上腺皮質類固醇合成抑制劑或糖皮質激素受體阻斷劑的CD患者的隨訪，觀察臨床效果和不良反應。此外，部分CD患者使用藥物治療后可能出現垂體ACTH腺瘤生長，尚不清楚是由于皮質醇反饋抑制的消失所致，還是腫瘤本身進展所致，因此，需要對接受長期藥物治療的患者進行定期垂體磁共振成像（MRI）等影像學檢查，通常需要在藥物開始治療后6～12個月進行復查，根據臨床情況決定后續隨訪間隔，如果發現腫瘤呈進行性生長，應暫停目前治療并重新評估治療方案（中等質量，強烈推薦）。對所有患者均需要定期監測藥物療效，監測內容包括臨床表現和生化指標，生化指標方面除米非司酮外，推薦采用UFC和LNSC監測治療效果[50-51]。若需監測腎上腺皮質功能不全的風險，考慮監測血皮質醇濃度，清晨血清皮質醇水平是首選指標（高質量，強烈推薦）。若使用藥物最大耐受劑量2～3個月后皮質醇水平仍持續升高，應當考慮調整治療方案（中等質量，強烈推薦）。

2021年版共識提出CD治療的藥物主要包括3類：作用于腎上腺皮質醇合成過程的皮質類固醇合成抑制劑（主要包括酮康唑、甲吡酮、米托坦、奧西卓司他等）；抑制垂體ACTH分泌的生長抑素受體配體（帕瑞肽）和多巴胺受體激動劑（如卡麥角林）；拮抗糖皮質激素外周受體的米非司酮等（表1）。目前認為，皮質類固醇合成抑制劑起效較快，大劑量使用時需要注意腎上腺功能不全的可能；酮康唑在使用時需要注意肝功能的監測；甲吡酮和奧西卓司他口服起效最快，但兩者均可能導致高雄激素表現；不建議米托坦單藥治療CD；依托咪酯主要在重癥監護下靜脈給藥；帕瑞肽和卡麥角林直接作用于垂體腫瘤，能一定程度的縮小腫瘤體積，但需要注意帕瑞肽的高血糖風險和卡麥角林的誘發沖動風險；使用米非司酮治療時不能使用血清皮質醇水平判斷腎上腺功能不全與否；使用藥物時要仔細審查同時使用的其他藥物，關注潛在的藥物間的相互作用。2021年版共識建議對藥物的選擇，可根據藥物起效速度、患者對不良反應的耐受性、藥物對患者的臨床癥狀和生化改善程度以及藥物的易用性和可及性等綜合考慮（中等質量，強烈推薦）。

綜上，對于CD患者，藥物治療是手術治療的重要補充，藥物用于術前存在危及生命的嚴重并發癥的患者、術后未緩解或復發患者、放射外科治療后過渡階段，以控制皮質醇水平和改善臨床癥狀獲得最終臨床緩解。目前仍需強調CD藥物治療個體化的重要性。未來也期待國內開展更多創新性基礎研究和臨床藥物研究來解決臨床問題，以更好地引領和規范包括CD在內的垂體疾病的診療。

作者貢獻：唐宇、譚惠文負責文章的構思與設計；唐宇進行文獻整理、論文撰寫和修改；譚惠文、李建薇進行文章的修訂和表格的審查、審核，譚惠文、余葉蓉負責文章的可行性分析和質量控制及審校、監督管理。

本文無利益沖突。